5-Фу

Регистрационный номер: UA/16210/01/01

Импортёр: Амакса Фарма ЛТД
Страна: Великая Британия
Адреса импортёра: 72 Хаммерсмит Роад, Лондон, W14 8TH, Большая Британiя

Форма

раствор для инъекций, 50 мг/мл, по 5 мл, 10 мл, 20 мл, 100 мл в флаконах № 1

Состав

1 мл раствора содержит 50 мг фторурацилу

Виробники препарату «5-Фу»

Хаупт Фарма Вольфратсхаузен ГмбХ
Страна производителя: Германия
Адрес производителя: Пфаффенриедер Штрассе 5, 82515 Вольфратсхаузен, Германия
Внимание:
Данный текст является неофициальным переводом с украинской версии.

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

5-ФУ

5-FU

Состав

действующее вещество: фторурацил;

1 мл раствора содержит 50 мг фторурацилу;

вспомогательные вещества: раствор натрия гидроксида 20 %, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, от бесцветного к слегка желтоватому цвету раствор.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B C02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Фторурацил - фторпохіднa пиримидину, который не имеет противоопухолевой активности. Внутриклеточный образуются активные метаболити: фторуридину трифосфат(ФУТФ) и фтордеоксиуридину монофосфат(ФдУМФ). Допускается по крайней мере три механизма действия : ФУТФ встраивается в РНК, тем же ухудшая синтез белка. Інгібування субстрата тимидилатсинтетази(субстрат: ФдУМФ владеет значительно высшим родством из тимидилатсинтетазой, чем натуральный субстрат дезоксиуридину монофосфат) приводит к так называемому дефициту тимина с особенно выраженным влиянием на скорость деления клеток. Кроме того, ФдУМФ после фосфорилирования к трифосфату(фтордеоксиуридину трифосфат) встраивается в ДНК как "ошибочный нуклеотид", который приводит к разрыву цепочки.

С биохимической модификацией фторурацилу(5-ФУ) также широко используется кальцию фолинат для повышения цитотоксической активности фторурацилу. 5-ФУ подавляет тимидилатсинтетазу(ТС), ключевой фермент, который участвует в биосинтезе пиримидина, а кальцию фолинат усиливает притеснение ТС за счет увеличения внутриклеточного запаса фолата, тем же стабилизируя комплекс 5-фторурацил/тимидилатсинтетаза и повышая его активность.

Фармакокинетика.

После внутривенной инъекции одноразовой дозы 400-600 мг/м2 площади поверхности тела(10-15 мг/кг массы тела) достигается пиковая концентрация 0,2-1 мМ в плазме. 80 % внутривенно введенного фторурацилу быстро метаболизуеться в печенке и других тканях при участии дигидропиримидиндегидрогенази к дигидрофторурацилу, из-за этого происходит быстрое уменьшение концентрации фторурацилу в плазме после внутривенного введения. Период полувыведения фторурацилу из плазмы представляет 6-20 минуты и может значительно варьировать у разных пациентов. 20 % фторурацилу выводится в неизмененном виде с мочой. После внутривенного введения болюсной инъекции или инфузии фторурацил проникает также в спинномозговую и внеклеточную жидкость(например в свободную жидкость брюшной и плевральной полости).

Активные метаболити, в отличие от исходного вещества, имеют длительный период внутриклеточного полувыведения и ответственные за длительность и степень токсичных эффектов фторурацилу.

Клинические характеристики

Показание

Прогрессирующий или метастатический колоректальный рак.

Адъювантная химиотерапия рака толстой кишки на стадии III(T1 - 4 N1 - 2) после предыдущего проведения лечебной резекции первичной опухоли.

Адъювантная химиотерапия рака прямой кишки на стадиях II(T3 - 4) и III(T1 - 4 N1 - 2) после предыдущего проведения лечебной резекции первичной опухоли.

Прогрессирующий рак желудка.

Прогрессирующий рак поджелудочной железы.

Прогрессирующий рак пищевода.

Прогрессирующий та/або метастатический рак молочной железы.

Адъювантная терапия первичного инвазивного рака молочной железы.

Плоскоклеточный рак председателя и шеи :

- неоперабельные мисцевопрогресуючи опухоли у пациентов, которые раньше не получали лечения;

- локальный рецидив и отдаленные метастазы.

Противопоказание

Значительные отклонения от нормы количества форменных элементов в крови.

Кровотечения.

Стоматиты, язвы слизистой оболочки рта и желудочно-кишечного тракта.

Тяжелая диарея.

Тяжелые нарушения функции почек.

Уровень билирубина в плазме крови > 85 мкмоль/л.

В период лечения фторурацилом необходимо избегать вакцинации живыми организмами.

Повышенная чувствительность к фторурацилу или к другим компонентам препарата.

Тяжелые инфекционные заболевания(оперизувальний герпес, ветреная оспа).

Притеснение костного мозга после лучевой терапии или после лечения другими противоопухолевыми средствами.

Тяжело истощены больные.

Тяжелые нарушения функции печенки.

Не применяется для лечения доброкачественных опухолей.

Не применяется одновременно с бривудином, соривудином или с их аналогами(бривудин, соривудин и аналоги - мощные ингибиторы фермента дигидропиримидину дегидрогеназы, которая разрушает фторурацил).

Не следует назначать пациентам с отсутствием/снижениям активности дигидропиримидину дегидрогеназы.

Препарат абсолютно противопоказан в период беременности или кормления груддю.

Особенные меры безопасности

Как и при работе с другими цитотоксическими препаратами, при манипуляциях с препаратом 5-ФУ необходимо придерживаться правил безопасности : пользоваться защитной одеждой(халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками), при возможности работать в специально отведенном для этих целей помещении.

Необходимо избегать попадания растворов фторурацилу на кожу и слизистые оболочки. Если же это случилось, необходимо пораженные участки тщательным образом промыть водой с мылом. При попадании растворов фторурацилу в глаза их необходимо промыть большим количеством воды и немедленно обратиться за медицинской помощью. Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом.

Неиспользованный препарат или расходные материалы должны проходить утилизацию в соответствии с требованиями местного законодательства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Все лечебные мероприятия, которые ухудшают общее положение пациента или негативно влияют на функцию костного мозга, могут повышать токсичность фторурацилу.

Фторурацил может увеличить токсичное влияние на кожу при лучевой терапии.

Кальцию фолинат повышает связывание фторурацилу из тимидилатсинтетазой. Это приводит к усилению эффекта фторурацилу. Клиническим следствием такого взаимодействия является увеличение токсичного влияния на желудочно-кишечный тракт, с тяжелыми, иногда летальными, случаями диареи, а также повышение риска развития миелосупресии. Об увеличении количеству летальных случаев было поставлено в известность, в частности, при применении схемы лечения фторурацилом в дозе 600 мг/м2 площади поверхности тела(ППТ) один раз на неделю путем введения внутривенной болюсной инъекции в комбинации из кальция фолинатом.

Циметидин, подобно интерферонам, может повышать уровень фторурацилу в плазме.

В ходе сопутствующей терапии фторурацилом и левамизолом часто наблюдались гепатотоксические эффекты, а именно повышение уровня щелочной фосфатазы, трансаминаз или билирубина.

При сопутствующем приложении из метронидазолом наблюдалось значительное уменьшение клиренсу фторурацилу с дальнейшим увеличением уровня фторурацилу в сыворотке крови и повышением токсичности. Поэтому следует избегать одновременного применения этих веществ.

В одном исследовании наблюдалось повышение риска тромбоэмболии у женщин с раком молочной железы при проведении комбинированной терапии циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом и тамоксифеном.

Тіазидні диуретики могут усиливать неблагоприятные миелосупрессивные эффекты цитостатиков. Это также наблюдалось в исследовании при участии женщин с раком молочной железы, которые получали тиазидни диуретики дополнительно к схеме лечения ЦМФ(циклофосфамид, метотрексат, фторурацил).

Одновременное применение винорелбину и фторурацилу/фолиновой кислоты может привести к развитию тяжелого мукозиту с летальным следствием.

В отдельных случаях у пациентов, которые проходили лечение варфарином и одновременно получали фторурацил как монотерапию или в комбинации с левамизолом, наблюдалось снижение протромбинового времени.

Методы определения билирубина и 5-гидроксииндолоцтовой кислоты в моче могут давать повышенные или хибнопозитивни результаты.

Гемцитабін может увеличить системное влияние фторурацилу.

Фермент дигидропиримидиндегидрогеназа(ДПД) играет важную роль в распадении фторурацилу. Нуклеозидні аналоги, такие как бривудин и соривудин, могут привести к резкому увеличению концентрации фторурацилу или других фторпиримидинив в плазме и, как следствие, к увеличению токсичности.

Учитывая это, следует придерживаться интервала в 4 недели между применением фторурацилу и бривудину, соривудину и аналогов.

В случае необходимости следует определять активность фермента ДПД к началу лечения фторпиримидинами.

При одновременном применении фенитоину и фторурацилу сообщалось о повышении концентрации фенитоину в плазме, что привело к появлению симптомов интоксикации фенитоином.

Эффективность и токсичность фторурацилу может быть увеличена при одновременном применении фторурацилу с другими цитотоксическими лекарственными средствами(например циклофосфамидом, винкристином, метотрексатом, цисплатином, доксорубицином), интерфероном-альфа или фолиновой кислотой.

При применении в комбинации с другими миелосупрессивными агентами необходимая корректировка дозы; предыдущее или сопутствующее проведение лучевой терапии может требовать снижения дозы. Может увеличиваться кардиотоксичность антрациклинив.

Не следует применять аминофеназон, фенилбутазон и сульфаниламиды к или во время лечения фторурацилом.

Одновременное применение аллопуринола может уменьшить токсичность и эффективность фторурацилу.

Эффективность фторурацилу может быть уменьшена при применении хлордиазепоксиду, дисульфираму, гризеофульвину и изониазиду.

Прививка. Пациентам, которые получают фторурацил, следует избегать вакцинации живой вакциной через возможность развития тяжелых, в т.о. таких, которые угрожают жизни, инфекций. Следует избегать контакта с людьми, которые недавно получили вакцину против вируса полиомиелита.

При комбинированном лечении фторурацилом и митомицином сообщалось о развитии гемолитическо-уремического синдрома.

Особенности применения

Кальцию фолинат может повысить риск токсичности фторурацилу, особенно у пациентов пожилого возраста или ослабленных больных. Наиболее распространенными проявлениями является лейкопения, мукозит, стоматит та/або диарея, которые могут быть дозолимитуючими. При комбинированном применении фторурацилу и кальцию фолинату в случае развития токсичности дозу фторурацилу следует уменьшать больше, чем когда фторурацил применяют отдельно. Комбинированное лечение фторурацилом и кальция фолинатом не следует начинать или продолжать у пациентов с симптомами желудочно-кишечной токсичности независимо от тяжести, к моменту исчезновения симптомов токсичности.

Поскольку диарея может быть признаком желудочно-кишечной токсичности, пациенты с симптомами диареи должны находиться под тщательным надзором к исчезновению симптомов, чтобы предотвратить быстрое обострение с летальным следствием. При возникновении диареи и/или стоматита рекомендуется уменьшить дозу фторурацилу к полному исчезновению симптомов. В частности, у больных пожилого возраста и пациентов с ослабленным общим положением из-за болезни повышенный риск возникновения токсичности. Поэтому необходима особенная осторожность при терапии пациентов такой группы.

Лечение пациентов пожилого возраста и пациентов, которые испытали предыдущую лучевую терапию, рекомендуется начинать с уменьшенных доз фторурацилу.

У пациентов, которые получают комбинированное лечение фторурацилом/кальция фолинатом, нужно контролировать уровень кальция и, в случае необходимости вводить дополнительно кальций, если уровень кальция низкий.

Лечение необходимо немедленно прекратить при выявлении таких признаков токсичности : быстрое снижение количества лейкоцитов во время лечения или возникновения лейкопении(<2500/мкл); тромбоцитопения(<75000/мкл); стоматит; езофагофарингит; мукозит; диарея; язвы и кровотечения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта; кровотечения любой локализации; блюет, который не поддается лечению, или другие серьезные побочные реакции(например нейротоксичные и кардиотоксични расстройства).

После возобновления показателей крови(лейкоциты возвращаются до уровня по меньшей мере 3500/мкл и тромбоциты по меньшей мере 100000/мкл) в случае необходимости лечения можно возобновить сниженной дозой при условии отсутствия других побочных реакций, которые требуют прекращения лечения.

Нарушение функций кишечной стенки требует симптоматического лечения в зависимости от тяжести, например, замену растворителя. Диарея легкой степени может быть устранена противодиарейными агентами, но они не эффективны при умеренной или тяжелой диарее.

К и во время терапии фторурацилом рекомендуется проводить такие обзоры(частота этих обзоров будет зависеть от общего положения пациента, дозы и препаратов, которые применяются одновременно) : ежедневный обзор полости рта и глотки для контроля изменений слизистых оболочек; перед каждым введением фторурацилу : анализ крови, включая дифференциальный анализ крови и тромбоцитов; анализ показателей водно-солевого обмена; показатели печенки.

У пациентов, которые проходили лечение пероральными антикоагулянтами, необходимо тщательным образом контролировать протромбиновий время при получении дополнительно монотерапии фторурацилом или комбинированной терапии с левамизолом.

В случае необходимости следует определять активность фермента ДПД к началу лечения 5-фторпиримидинами. В случае назначения бривудину пациентам, которые лечатся фторурацилом, необходимо принять эффективные меры, чтобы уменьшить токсичность фторурацилу. Рекомендуется немедленная госпитализация. Все мероприятия следует направить на предотвращение системных инфекций и дегидратации.

По состоянию пациентов, которые принимают фенитоин одновременно с фторурацилом, следует установить регулярное наблюдение, поскольку существует возможность повышения концентрации фенитоину в плазме.

Лекарственное средство содержит меньше чем 1 ммоль(23 мг) натрию в 1 мл.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Фторурацил нельзя применять во время беременности. Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции. Если пациентка забеременела во время приема препарата, она должна быть проинформирована о необходимости генетической консультации. Применение фторурацилу, как правило, противопоказанное во время беременности; это также касается комбинированного применения фторурацилу из кальция фолинатом.

Кормление груддю

5-ФУ нельзя применять во время кормления груддю. Это также касается комбинированного применения фторурацилу из кальция фолинатом.

Фертильность

Фторурацил может иметь мутагенный эффект. Поэтому пациентам-мужчинам рекомендовано пользоваться эффективными средствами контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев по его завершению.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентам рекомендовано воздерживаться от управления автотранспортом или другими механизмами через частое возникновение тошноты и блюет.

Способ применения и дозы

Лечение фторурацилом нужно проводить лишь под надзором квалифицированных врачей с опытом проведения противоопухолевой терапии в условиях стационара.

Монотерапия

При монотерапии фторурацилом 370-400 мг/м2 площади поверхности тела(ППТ) (но в некоторых случаях значительно высшие дозы), как правило, вводят с разными интервалами, используя разные способы введения.

Комбинированная химиотерапия

В комбинации с другими цитостатиками фторурацил вводят с использованием разных доз и способов введения. В большинстве случаев, поставлено в известность о диапазоне доз 500-600 мг/м2 площади поверхности тела, которые вводят внутривенно в определенное время по соответствующей схеме комбинированной химиотерапии.

Точное дозирование в составе комбинированной химиотерапии получают из протоколов лечения с доказанной эффективностью для лечения каждого соответствующего заболевания.

Взрослые

Фторурацил используют в качестве монотерапию и в составе комбинированной химиотерапии.

Прогрессирующий или метастатический колоректальный рак

Применяют протоколы лечения и дозирования.

Ниже описаны, как примеры, некоторые схемы лечения взрослых и пациентов пожилого возраста с прогрессирующим или метастатическим колоректальным раком. Даны о применении этих комбинаций для лечения детей отсутствуют.

Протокол с повторением курсов лечения дважды на месяц

Каждые две недели в течение 2 последовательных дней(1 и 2 дней цикла) после внутривенной инфузии 200 мг/м2 кальция фолинату длительностью 2 часы вводят болюсну инъекцию фторурацилу в дозе 400 мг/м2 с дальнейшей инфузией фторурацилу в дозе 600 мг/м2 в течение 22 часов.

Протокол с повторением курсов лечения еженедельно

Один раз на неделю после внутривенной инфузии 500 мг/м2 кальция фолинату длительностью 2 часы вводят фторурацил в дозе 500 мг/м2 путем внутривенной болюсной инъекции через час после начала инфузии кальция фолинату. Цикл состоит из 6 еженедельных процедур с дальнейшим перерывом длительностью 2 недели.

Протокол с повторением курсов лечения ежемесячно

В течение 5 последовательных дней после введения болюсной инъекции кальция фолинату(20 мг/м2 ППТ) вводят фторурацил в дозе 425 мг/м2 путем внутривенной болюсной инъекции; повторение курса каждые 4-5 недели.

В течение 5 последовательных дней после введения болюсной инъекции кальция фолинату(200 мг/м2 ППТ) вводят фторурацил в дозе 370 мг/м2 путем внутривенной болюсной инъекции; повторение курса каждые 4 недели.

Количество циклов определяет врач в зависимости от ответа на лечение та/або возникновение нежелательных побочных реакций. При применении протокола с повторением курсов лечения еженедельно или ежемесячно комбинированная терапия обычно используется в течение 6 циклов.

Модификация дозирования фторурацилу при применении комбинированной терапии из кальция фолинатом

Во время комбинированной терапии из кальция фолинатом может возникнуть необходимость в коррекции доз фторурацилу и интервалов между его введениями в зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитуючих токсичных эффектов. Снижение дозы кальция фолинату не является необходимым.

Адъювантная химиотерапия рака толстой кишки на стадии III(T1 - 4 N1 - 2) после предыдущего проведения лечебной резекции первичной опухоли

На сегодня рекомендованы такие протоколы дозирования.

Протокол с повторением курсов еженедельно

Один раз на неделю в течение 6 недель после внутривенной инфузии кальция фолинату(в дозе 500 мг/м2 ППТ) длительностью 2 часы вводят фторурацил в дозе 500 мг/м2 ППТ путем внутривенной болюсной инъекции через час после начала инфузии кальция фолинату. Рекомендуется 6 циклы с 2-недельным интервалом между курсами лечения, независимо от коррекции доз или перерывов в лечении, которое не должно длиться дольше одного года.

Протокол лечения с низкой дозой фолиновой кислоты

В течение 5 последовательных дней непосредственно потом болюсной инъекции кальция фолинату(20 мг/м2) вводят фторурацил в дозе 425 мг/м2 путем внутривенной болюсной инъекции в течение 6 циклов терапии. Циклы терапии повторяются после 4 и 8 недели, а потом через каждые 5 недели.

В зависимости от возникновения токсичных побочных реакций может быть необходимым корректировки дозы.

Таблица 1

Прерывание терапии при проявлении гематологической токсичности

Показатели

Рекомендации

Лейкоциты < 3500 или

тромбоциты < 100000

Прерывание терапии к увеличению количества лейкоцитов(≥ 3500)

и тромбоцитов(≥ 100000)

Лейкоциты < 2500 или

тромбоциты < 75000

Прерывание терапии к увеличению количества лейкоцитов(≥ 3500)

и тромбоцитов(≥ 100000), однако не меньше чем на 3 недели

Таблица 2

Прерывание терапии при проявлении желудочно-кишечной токсичности

Признаки токсичности

Рекомендации

Стоматит от слабого к умеренной степени и/или диарея легкой степени(2 разы на день)

Прерывание терапии к нормализации состояния больного

Стоматит тяжелой степени и/или диарея от умеренного к тяжелой степени(3-6 разы на день)

Прерывание терапии к нормализации состояния больного, однако не меньше чем на 3 недели

Желудочно-кишечные кровотечения, изнурительная диарея(≥ 7 разы на день) и/или ексфолиативний дерматит

Остановить проведение терапии

Адъювантная химиотерапия рака прямой кишки на стадиях II(T3 - 4) и III(T1 - 4 N1 - 2) после предыдущего проведения лечебной резекции первичной опухоли

Во время лучевой химиотерапии фторурацил применяют к началу лучевой терапии в дозе 500 мг/м2 ППТ путем внутривенной болюсной инъекции из 1-го по 5-й день на 1-й и 5-й неделе лечения. Во время дальнейшей лучевой терапии фторурацил применяют в той же дозе из 1-го по 3-й день на 9-й и 13-й неделе лечения и потом на 4-й и 8-й неделе по завершению лучевой терапии в дозе 450 мг/м2 ППТ путем внутривенной болюсной инъекции из 1-го по 5-й день.

Прогрессирующий рак поджелудочной железы

Применяют как монохимиотерапию в разовой суточной дозе 400-500 мг/м2 ППТ путем внутривенной болюсной инъекции или в дозе 1000 мг/м2 ППТ в виде внутривенной долговременной инфузии.

Прогрессирующий рак желудка

Применяют как монохимиотерапию или в рамках комбинированной химиотерапии в разовой суточной дозе 500-600 мг/м2 ППТ в виде внутривенной болюсной инъекции.

Прогрессирующий рак пищевода

В комбинации из цисплатином фторурацил вводят путем 24-часовой непрерывной инфузии в дозе 1000 мг/м2 ППТ из 1-го по 5-й день цикла лечения, повторяют каждые 3-4 недели.

Метастатический рак молочной железы

Применяют в составе комбинированной химиотерапии путем внутривенного введения разовой суточной дозы 500-600 мг/м2 ППТ.

Адъювантная терапия первичного инвазивного рака молочной железы

В составе комбинированной химиотерапии препарат 5-ФУ применяют в разовой суточной дозе 500-600 мг/м2 ППТ.

Плоскоклеточный рак председателя и шеи

Неоперабельные мисцевопрогресуючи опухоли у пациентов, которые раньше не получали лечения, :

- в составе комбинированной лучевой химиотерапии(лучевая терапия плюс цисплатин/фторурацил) фторурацил применяют в дозе 1000 мг/м2 ППТ путем 24-часовой непрерывной инфузии из 1-го по 5-й день курса лечения(повторение курса каждые 3-4 недели).

Локальный рецидив и отдаленные метастазы :

- в зависимости от общего положения и при наличии сопутствующих заболеваний фторурацил применяют в дозе 1000 мг/м2 площади поверхности тела путем 24-часовой непрерывной инфузии из 1-го по 5-й день курса лечения в комбинации из цисплатином, повторение курса каждые 3 недели, или из 1-го по 4-й день курса лечения в сочетании из карбоплатином, повторение курса каждые 3 недели.

Прекращение лечения, снижения дозы

Лечение необходимо немедленно прекратить при выявлении таких признаков токсичности : быстрое снижение количества лейкоцитов во время лечения или возникновения лейкопении(<2500/мкл); тромбоцитопения(<75000/мкл); стоматит; езофагофарингит; мукозит; диарея; язвы и кровотечения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта; кровотечения любой локализации; блюет, который не поддается лечению, или другие серьезные побочные реакции(например нейротоксичные и кардиотоксични расстройства).

После возобновления показателей крови(лейкоциты возвращаются до уровня по меньшей мере 3500/мкл и тромбоциты по меньшей мере 100000/мкл) в случае необходимости лечения можно возобновить сниженной дозой при условии отсутствия других побочных реакций, которые требуют прекращения лечения.

Пациенты с нарушением функции печенки или почек

Снижение дозы не нужно в случае нарушения функции печенки или почек. Снижение дозы следует рассматривать только тогда, когда нарушения печеночной и почечной функции являются одновременными; в более тяжелых случаях дозу уменьшают на 1/3-1/2.

Способ применения

Фторурацил применяют внутривенно в виде болюсной инъекции или безперевной инфузии.

Длительность применения

Решение о длительности лечения принимает врач в зависимости от протокола лечения. Терапию нужно прекратить в случае отсутствия ответу на лечение, прогресс заболевания или возникновение нежелательных реакций, которое делает невозможным продолжение терапии.

Примечание

Использовать только прозрачные, от бесцветного к слегка желтоватому цвету растворы. Растворы могут кристаллизоваться при температуре ниже 15 °C. Мутные растворы или растворы с осадками нужно изъять из использования. Использовать только свежеприготовленные растворы.

В случае хранения при низких температурах могут образовываться осадки. Перед использованием флаконы необходимо проверить на наличие осадка. Осадок может быть растворен подогреванием до 40 - 60 ºС на водяной бане, сопровождая интенсивным взбалтыванием, которое не повлияет на качество препарата. Перед использованием раствор необходимо охладить к температуре тела.

Деть

Нет рекомендаций относительно лечения детей, потому не следует применять препарат в педиатрической практике.

Передозировка

В случае передозировки в основном усиливается токсичное влияние на желудочно-кишечный тракт и миелосупресия.

Симптомы

Острые: психотические реакции, сонливость, усиление действия седативных препаратов, усиления токсичного действия алкоголя. Для достижения седативного эффекта назначают диазепам внутривенно в малых дозах(начиная с 5 мг) и контролируют функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Хронические: подавление функции костного мозга, вплоть до развития агранулоцитоза и критической тромбоцитопении, тенденция к кровотечениям, язвы желудочно-кишечного тракта, диарея, аллопеция.

Лечение

Специфический антидот фторурацилу неизвестен. С профилактической целью применяют трансфузии лейкоцитарного или тромбоцитарного концентратов. Необходимо обеспечивать адекватную гидратацию и диурез, а также корректировать нарушение баланса электролитов. В гемодиализе обычно нет потребности. Пациент должен находиться под пристальным медицинским надзором для как можно более раннего выявления гематологических и поздних желудочно-кишечных осложнений. Дальнейшее лечение симптоматическое.

Пациентам необходимо проводить анализы крови в течение по крайней мере 4 недель после передозировки. В случае возникновения передозировки комбинацией фторурацилу из кальция фолинатом следует придерживаться тех же мероприятий, что и при передозировке фторурацилом.

Побочные реакции

Для оценки частоты побочных реакций используют такую классификацию: очень распространены(≥ 1/10), распространенные(≥ 1/100 к < 1/10), нераспространенные(≥ 1/1000 к < 1/100), редко распространенные(≥ 1/10000 к < 1/1000), очень редко распространенные(≤ 1/10000), частота неизвестна(нельзя оценить из имеющихся данных).

В пределах каждой частотной группы побочные реакции представленные в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазия : очень распространены - инфекции; нераспространены - сепсис; очень редко распространены - псевдомембранозный колит.

Со стороны кроветворной и лимфатической систем: очень распространены - лейкопения, миелосупресия, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения; редко распространены - агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: очень распространены - иммуносупрессия; очень редко распространены - анафилактические реакции, анафилактический шок.

Со стороны эндокринной системы: редко распространены - увеличение общего количества тироксина(Т4), увеличения общего количества трийодтиронина(Т3).

Метаболизм и расстройства питания : нераспространены - гиперурикемия, дегидратация.

Со стороны психики: редко распространены - спутывание сознания.

Со стороны центральной нервной системы: нераспространены - нистагм, головная боль, головокружение, симптомы болезни Паркинсона, пирамидные симптомы, эйфория, сонливость; редко распространены - кортикальни расстройства, экстрапирамидные расстройства, неврит зрительного нерва, периферическая нейропатия; очень редко распространены - симптомы лейкоенцефалопатии, в том числе атаксия, острые мозжечку нарушения, дизартрия, спутывание сознания, дезориентация, миастения, афазия, судороги или запятая у пациентов, которые получают высокие дозы фторурацилу, и у пациентов с дефицитом фермента дигидропиримидиндегидрогенази.

Одиночные случаи инфаркта головного мозга при комбинированной химиотерапии из митомицином С или цисплатином.

Со стороны органов зрения : распространены - конъюнктивит; нераспространены - усиленное слезотечение, дакриостеноз, снижение остроты зрения, нарушения движения глазного яблока, фотофобия, диплопия, блефарит, кератит, эктропион.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень распространены - изменения на ЭКГ; распространены - боль в груди, подобная до боли при стенокардии;

нераспространены - аритмия, инфаркт миокарда, миокардит, сердечная недостаточность, артериальная гипотензия; редко распространены - инфаркт миокарда, дилатацийна кардиомиопатия, острая сердечная слабость, мозговая ишемия, желудочковая ишемия, периферическая ишемия, ишемия миокарда, кишечная ишемия, синдром Рейно, васкулит, тромбофлебит, тромбоэмболия;

очень редко распространены - остановка сердца, внезапная сердечная смерть.

Кардіотоксичні побочные реакции в основном появляются под время или в течение нескольких часов после первого цикла лечения. Существует повышенный риск кардиотоксичности у пациентов с ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией в анамнезе.

Со стороны дыхательной системы: нераспространены - носовое кровотечение, диспноэ, бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечной системы: очень распространены - желудочно-кишечные побочные эффекты очень распространены и могут быть опасными для жизни: воспаление слизистой оболочки, стоматит, эзофагит, фарингит, гастроэнтерит, энтерит, колит, проктит, водянистая диарея, тошнота, блюет, анорексия; нераспространены - язва желудка, желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны гепатобилиарной системы: нераспространены - печинковоклитинни нарушение; очень редко распространены - некроз печенки(в т.о. с летальным следствием), склероз желчных путей, холецистит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень распространены - аллопеция. Синдром ладонно-подошвенной еритродизестезии наблюдался при длительной и непрерывной инфузии высоких доз препарата. Синдром начинался с дизестезии ладоней и подошв, что переходило в боль и болючисть. Параллельно развивался отек и эритема рук и ног.

Нераспространены - дерматит, екзантема, крапивница, изменения состояния кожи(сухость кожи, трещины, эритема, сверблячий макулопапулезний сыпь, гиперпигментация, гипопигментация), полосатая гиперпигментация или депигментация вблизи вен, изменение ногтевых пластинок(обесцвечение, гиперпигментация, дистрофия, ломкость ногтей или воспаления, онихолизис), фоточувствительность, местная зажигательная реакция. Редко распространены - кожная красная волчанка.

Со стороны костно-мышечной системы: нераспространены - некроз носовых костей.

Со стороны почек и мочевыводящей системы : нераспространены - почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: нераспространены - нарушение сперматогенеза и овуляции.

Другие: расширение вен.

Лабораторные показатели: очень редко распространены - отмечались одиночные случаи увеличения протромбинового времени при комбинированном применении фторурацилу и варфарину.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата : очень распространены - медленное заживление ран, лихорадка, общая слабость, утомляемость, астения.

Отчеты о нежелательных реакциях.

Отчеты о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они дают возможность продолжать мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства. В случае возникновения любых побочных реакций следует сообщить работникам здравоохранения.

Срок пригодности

Запечатанный флакон хранится 2 годы.

Фторурацил запрещено использовать после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке.

Флаконы предназначены лишь для одноразового использования. Неиспользованные остатки препарата следует утилизировать.

Химическая и физическая стабильность после разбавления 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида была продемонстрирована в течение 24 часов при хранении при комнатной температуре(не выше 25 °С).

Химическая и физическая стабильность смесей 5-фторурацилу и свободного от трометамолу кальция фолинату в полиизопренових пакетах для инфузий была продемонстрирована в течение 2 дней при температуре 32 °С при условии защиты от света.

С микробиологической точки зрения, готовая к использованию смесь должна быть использована немедленно. Если раствор не используется сразу, пользователь несет ответственность за срок и условия хранения. Если готовая к использованию смесь была получена в контролируемых и валидованих асептических условиях, она может храниться в течение не больше 24 часов при комнатной температуре(не выше 25 °С) в защищенном от света месте.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте. Не охлаждать и не замораживать.

Несовместимость

Фторурацил разбавляют лишь 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. 5-ФУ не следует смешивать с другими веществами при инфузионном введении за исключением свободных от трометамолу растворов кальция фолинату.

Были сообщения о несовместимости с такими веществами: цисплатин, циторабин, диазепам, доксорубицин, дроперидол, филграстим, нитрат галлия, лейковорин, метотрексат, метоклопрамид, морфин, ондансетрон, винорелбин, парентеральные питательные растворы.

Упаковка

По 5 мл, 10 мл, 20 мл или 100 мл в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Хаупт Фарма Вольфратсхаузен ГмбХ / Haupt Pharma Wolfratshausen GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Пфаффенріедер Штрассе 5, 82515 Вольфратсхаузен, Германия / Pfaffenrieder Strasse 5, 82515 Wolfratshausen, Germany.

Заявитель

Амакса Фарма ЛТД / Amaxa Pharma LTD.

Местонахождение заявителя

72 Хаммерсміт Роад, Лондон, W14 8TH, Великая Британия / 72 Hammersmith Road, London, W14 8TH, United Kingdom.

Другие медикаменты этого же производителя

ЕТОПОЗИД АМАКСА — UA/16825/01/01

Форма: концентрат для раствора для инфузий, 20 мг/мл по 5 мл в флаконе; по 10 флаконы в картонной коробке; по 25 мл в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке

Т-СЕПТ® — UA/13494/02/01

Форма: спрей для ротовой полости, раствор, 1,5 мг/мл по 30 мл в флаконе с устройством для распиловки; по 1 флакону в картонной коробке

РЕМОТИВ — UA/16299/01/01

Форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 500 мг по 10 таблетки в блистере; по 3 или 6 блистеры в картонной коробке

ОКСАЛИПЛАТИН АМАКСА — UA/14965/01/01

Форма: концентрат для раствора для инфузий, 5 мг/мл по 10 мл, 20 мл или 40 мл в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке

НЕЙРОДАР® — UA/14668/01/02

Форма: раствор для инъекций по 1000 мг/4 мл, по 4 мл в ампуле, по 5 ампулы в контурной ячейковой упаковке, по 1 упаковке в картонной коробке