Оксалиплатин &Quot;Ебеве&Quot;

Регистрационный номер: UA/6314/02/01

Импортёр: ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ
Страна: Австрия
Адреса импортёра: Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия

Форма

концентрат для раствора для инфузий, 5 мг/мл по 10 мл(50 мг), или 20 мл(100 мг), или 30 мл(150 мг), или 40 мл(200 мг) в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке

Состав

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 5 мг оксалиплатину

Виробники препарату «Оксалиплатин &Quot;Ебеве&Quot;»

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ(полный цикл производства)
Страна производителя: Австрия
Адрес производителя: Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрия
Лабор Л + С АГ(контроль/испытания серии)
Страна производителя: Германия
Адрес производителя: Мангельсфельд 4,5,6, Бад Боклет-Гроссенбрах, Баєрн, 97708, Германия
Внимание:
Данный текст является неофициальным переводом с украинской версии.

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ОКСАЛІПЛАТИН "ЕБЕВЕ"

(OXALIPLATIN "EBEWE")

Состав

действующее вещество: оксалиплатин;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 5 мг оксалиплатину;

вспомогательные вещества: вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Соединения платины.

Код АТХ L01Х А03.

Клинические характеристики.

Показание

Применяется в комбинации из 5-фторурацилом(5-ФУ) и фолиновой кислотой для:

· адъювантной терапии колоректального рака III стадии(стадия С за классификацией Дьюка), после полной резекции первичной опухоли;

· лечение метастатического колоректального рака.

Противопоказание

· Гиперчувствительность к оксалиплатину в анамнезе или к вспомогательным веществам.

· Подавление функции костного мозга к началу первого курса терапии(количество нейтрофилов < 2 х 109/л та/або количество тромбоцитов < 100 х 109/л).

· Период кормления груддю.

· Периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями к началу первого курса терапии.

· Тяжелые нарушения функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв).

Способ применения и дозы

Оксаліплатин всегда следует вводить перед фторпиримидинами(5-фторурацил).

Дозы для взрослых

Рекомендованная доза оксалиплатину для адъювантной терапии представляет 85 мг/м2 площади поверхности тела, в форме внутривенной инфузии, с интервалом 2 недели, курсом из 12 циклов(общая длительность лечения - 6 месяцы).

Рекомендованная доза оксалиплатину в терапии метастатического колоректального рака представляет 85 мг/м2 площади поверхности тела, в форме внутривенной инфузии, с интервалом 2 недели.

Дозы корректируют в зависимости от переносимости терапии.

Оксаліплатин вводят в виде 2 - или 6-часовой внутривенной инфузии, по 250 или 500 мл, разведенные в 5 % (50 мг/мл) растворе глюкозы, к концентрации от 0,2 до 0,7 мг/мл; концентрация 0,7 мг/мл являются наибольшими для применения в клинической практике при введении оксалиплатину дозой 85 мг/м2 площади поверхности тела.

Оксаліплатин, как правило, применяется в комбинированной терапии из 5-фторурацилом, который вводится в форме длительной инфузии. При использовании режима введения с 2-недельными интервалами 5-фторурацил вводится в форме болюсних или длительных инфузий. При введении оксалиплатину предыдущая гипергидратация пациента не нужна.

Дозы для больных с нарушениями функции почек

Действие оксалиплатину на больных с тяжелыми нарушениями функции почек не исследовалось, потому таким пациентам препарат противопоказан. В случае незначительных нарушений функции почек или нарушений функции почек средней тяжести лечения можно начинать в обычных рекомендованных дозах и корректировать их в зависимости от выраженности токсичных эффектов(см. "Особенности применения").

Дозы для больных с нарушениями функции печенки

Действие оксалиплатину на больных с тяжелыми нарушениями функции печенки исследовано недостаточно.

Не отмечено увеличение острой токсичности при лечении оксалиплатином пациентов с отклонениями результатов функциональных печеночных тестов перед началом терапии, потому в таких случаях корректировать дозы обычно нет потребности.

Дозы для летних пациентов

Не отмечено увеличение частоты тяжелых токсичных эффектов у пациентов в возрасте от 65 лет при монотерапии оксалиплатином или комбинированной терапии оксалиплатином в сочетании с 5-фторурацилом, потому корректировать дозы в таких случаях нет потребности.

Способ применения

- Оксаліплатин нельзя вводить с помощью инфузионных систем, в состав которых входят алюминиевые части, или через иглы, которые содержат алюминий.

- Концентрат оксалиплатину с концентрацией 5 мг/мл нельзя вводить неразведенным.

- Оксаліплатин нельзя растворять в растворе натрию хлорида или разводить раствором натрия хлорида.

- Оксаліплатин нельзя смешивать с любыми другими лекарственными средствами в одном инфузионном мешке/флаконе или вводить одновременно через одну инфузионную линию(особенно 5-фторурацил, щелочные лекарственные средства, трометамол и препараты фолиновой кислоты, которые содержат трометамол).

- Оксаліплатин можно вводить одновременно с фолиновой кислотой через Y- подобный тройник, размещенный непосредственно перед местом инъекции. Оксаліплатин и фолинову кислоту запрещается смешивать в одном инфузионном мешке/флаконе. Фолінова кислота должна быть разведена 5 % раствором глюкозы.

- После введения оксалиплатину инфузионную линию и вену промывают 5 % раствором глюкозы.

Приготовление раствора для инфузий

Перед применением оксалиплатин подлежит разведению. Для разведения концентрата для приготовления раствора для инфузий следует использовать лишь 5 % раствор глюкозы.

Нужное количество концентрата оксалиплатину с концентрацией 5 мг/мл разводят 250-500 мл 5 % раствора глюкозы. Концентрация раствора для инфузий должна быть не меньше 0,2 мг/мл. Приготовленный раствор проверяют визуально. Можно использовать лишь прозрачный раствор без механических включений.

Побочные реакции

При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-фторурацилом/фолиновой кислотой чаще всего отмечаются побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта(диарея, тошнота, блюет и воспаление слизистых оболочек), со стороны системы кроветворения(нейтропения, тромбоцитопения) и со стороны нервной системы(острая и кумулятивная периферическая сенсорная нейропатия). В целом частота и тяжесть нежелательных побочных эффектов при комбинированной терапии оксалиплатином и 5-фторурацилом/фолиновой кислотой выше, чем при терапии лишь 5-фторурацилом/фолиновой кислотой. Частота побочных явлений, указанных ниже, определена за следующими принципами: очень частые(≥ 1/10), частые(от ≥ 1/100 к < 1/10), нечастые(от ≥ 1/1000 к < 1/100), одиночные(от ≥ 1/10000 к < 1/1000), редкие(< 1/10000), частота неизвестна(не может быть установлена по имеющимся данным).


Со стороны системы кроветворения

Очень частые - анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения; частые - фебрильна нейтропения/нейтропенический сепсис(нейтропения 3-4 степени с документируемыми инфекциями, включая летальные случаи); нечастые - сепсис; одиночные - гемолитическая анемия, имуноалергична тромбоцитопения; частота неизвестна - аутоимунна панцитопения.

Со стороны пищеварительного тракта

Очень частые - диарея, тошнота, блюет, стоматит/воспаления слизистых оболочек, абдоминальная боль, запор, анорексия, нарушение вкуса; частые - диспепсия, гастроезофагеальний рефлюкс, гастроинтестинальна кровотечение, кровотечение из прямой кишки; нечастые - непроходимость кишечнику, обструкция кишечнику; одиночные - колит(в частности колит и диарея, вызванные Clostridium difficile), панкреатит.

Со стороны психики

Частые - депрессия, бессонница; нечастые - нервозность.

Со стороны центральной и периферической нервной системы

Очень частые - периферическая сенсорная нейропатия, головная боль, сенсорные нарушения, дисгевзия; частые - головокружение, проворный неврит, менингизм; одиночные - синдром обратной задней лейкоенцефалопатии(PRES) и симптом Лермітта, дизартрия; частота неизвестна - потеря глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермітта.

Метаболические расстройства

Очень частые - анорексия, гипокалиемия, гипернатриемия, гипергликемия; частые - дегидратация, гипокальциемия; нечастые - метаболический ацидоз.

Со стороны мышечно-костной системы

Очень частые - боль в спине; частые - артралгия, скелетная боль.

Со стороны сосудистой системы

Очень частые - носовое кровотечение; частые - кровотечения, гиперемия, артериальная гипертензия, тромбофлебит глубоких вен, эмболия легочной артерии.

Со стороны иммунной системы

Очень частые - аллергия/аллергические реакции.

Со стороны дыхательной системы

Очень частые - одышка, кашель, носовые кровотечения; частые - ринит, инфекции верхних дыхательных путей, икота, легочная эмболия; одиночные - интерстициальная болезнь легких, иногда летальная, фиброз легких.

Со стороны кожи и ее придатков

Очень частые - дерматологические реакции, аллопеция; частые - эксфолиация кожи(синдром лущения кожи на ладонях и стопах), эритематозные высыпания, кожные высыпания, повышенная потливость, изменение ногтей; частота неизвестна - гиперсенситивный васкулит.

Со стороны органа слуха

Нечастые - ототоксичные эффекты, глухота.

Со стороны органа зрения

Частые - конъюнктивит, нарушение зрения; одиночные - транзиторное снижение остроты зрения, нарушения поля зрения; временная потеря зрения, которое проходит после прекращения лечения, неврит зрительного нерва.

Со стороны сечевидильной системы

Частые - дизурия, гематурия, болезненные и частые мочеиспускания.

Системные нарушения

Очень частые - реакции в местах инъекций(боль, воспаление). Лихорадка в результате инфекций(с фебрильной нейтропенией или без нее) или вызвана иммунологическим механизмом, усталость, аллергические реакции, иногда летальные(в частности кожные высыпания, крапивница, конъюнктивит, ринит) и анафилактические реакции(в частности бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотензия, ощущение боли в грудной клетке и анафилактический шок), астения, боль, увеличение массы тела(при адъювантной терапии рака толстого кишечнику); частые - боль в груди, снижение массы тела(при лечении метастатического колоректального рака). Об отложенных реакциях повышенной чувствительности на оксалиплатин сообщалось также через несколько часов или даже дней после инфузии.

Очень часто наблюдается повышение температуры тела, озноб как инфекционного происхождения(с появлением фебрильной нейтропении или без), так и, возможно, иммунологического происхождения.

Наблюдались реакции в месте инъекции, в том числе локализованная боль, покраснение, отек и тромбоз. Екстравазація также может повлечь местную боль и воспаления, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе и некрозу, особенно при инфузионном введении оксалиплатину в периферическую вену.

Лабораторные показатели

Очень частые - повышение в крови уровня щелочной фосфатазы, повышения уровня билирубина, отклонения уровня глюкозы, повышения уровня лактатдегидрогенази, гипокалиемия, повышение активности печеночных ферментов АЛТ и ACT, отклонения уровня натрия; частые - повышение уровня креатинина.

Нарушение со стороны нервной системы

Дозолімітуючим фактором при лечении оксалиплатином является нейротоксичность. Развивается сенсорная периферическая нейропатия, которая характеризуется дизестезиею та/або парестезией конечностей с судорогами или без них, что часто вызываются холодом. Эти симптомы отмечаются почти в 95 % пациентов. Длительность этих симптомов, которые обычно регрессируют между курсами лечения, растет с увеличением количества курсов.

Появление боли та/або функциональных нарушений, в зависимости от длительности симптомов, является показанием к коррекции доз или даже отмене препарата.

Функциональные нарушения, в частности затруднение выполнения точных движений, являются возможным последствием сенсорных нарушений. Риск появления стойких симптомов представляет приблизительно 10 % при кумулятивной дозе 850 мг/м2 поверхности тела(10 курсы) и приблизительно 20 % - при кумулятивной дозе 1020 мг/м2 поверхности тела(12 курсы).

В большинстве случаев неврологические симптомы регрессируют или полностью исчезают после прекращения лечения. Через 6 месяцы после окончания адъювантной терапии рака толстого кишечнику в 87 % пациентов неврологические симптомы не наблюдались или были слабыми. Через 3 годы приблизительно у 3 % пациентов имелись стойкие локализованные парестезии средней тяжести(2,3 %) или парестезии, которые мешали функциональной деятельности(0,5 %). Сообщалось о развитии острых нейросенсорных симптомов, которые появлялись в течение нескольких часов после введения оксалиплатину, часто - под воздействием холода. Они могут включать транзиторную парестезию, дизестезию и гипестезию или острый синдром ларингофарингеальной дизестезии. Этот синдром, частота которого представляет 1-2 %, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспноэ без объективных клинических признаков респираторного дистресу(без цианоза или гипоксии), или лагингоспазмом, или бронхоспазмом(без стридорозного дыхания). Также возможны спазм жевательных мышц, дизестезия языка, дизартрия и ощущение давления в грудной клетке. Хотя в таких случаях применяли антигистаминные и бронхорозширювальни препараты, симптомы быстро проходят даже без всякого вмешательства. Увеличение длительности инфузии помогает уменьшить частоту проявлений этого синдрома. Иногда наблюдались и другие симптомы, а именно: спазм челюстных мышц / мышечные спазмы / сокращения мышц / непроизвольное подергивание мышц / миоклонус, нарушение координации движений / нарушения поступи / атаксия / нарушения равновесия, ощущения сжимания в горле или груди / давления / дискомфорта / боли.

Также возможные явления, связанные с нарушением функций черепных нервов, или как изолированные явления, а именно: птоз, диплопия, афония / дистония / охрипшая, которая иногда описывается как паралич голосовых связок, дизестезии языка или дизартрии, которые иногда называют афазией, невралгия тройчатого нерва / боли в лице или глазах, снижение остроты зрения, нарушения поля зрения.

На фоне терапии с применением оксалиплатину также наблюдались и другие симптомы неврологических нарушений, такие как дизартрия, потеря глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермітта. Есть сообщение об изолированных случаях неврита глазного нерва.

Постмаркетинговый опыт применения препарата, частота явлений неизвестна:

Конвульсии.

Нарушение сердечной деятельности

Опыт постмаркетингового приложения с неизвестной частотой возникновения :

Удлинение интервала QT, которое может приводить к желудочковой аритмии, включая пируетну тахикардию, возможны летальные последствия(см. раздел "Особенности применения").


Расстройства со стороны иммунной системы.

Оксаліплатин в комбинации из

5-ФУ/ФК 85 мг/м2 каждые 2 недели

Лечение метастазов

Адъювантная терапия

Все степени тяжести

Степень 3

Степень 4

Все степени тяжести

Степень 3

Степень 4

Аллергические реакции/аллергии

9,1

1

< 1

10,3

2,3

0,6

Нарушение со стороны пищеварительной системы

Частота за количеством пораженных пациентов(%) и степень тяжести

Оксаліплатин и 5-ФУ/ФК, по 85 мг/м2, через каждые

2 недели

Метастатическое заболевание

Адъювантная терапия

всех степеней

3

степени

4

степени

всех степеней

3 степени

4

степени

Тошнота

69,9

8

< 1

73,7

4,8

0,3

Диарея

60,8

9

2

56,3

8,3

2,5

Блюет

49,0

6

1

47,2

5,3

0,5

Мукозит/стоматит

39,9

4

< 1

42,1

2,8

0,1

Показанное приложение для профилактики или лечения сильнодействующих противорвотных средств.

Обезвоживание, паралитическая непроходимость кишечнику, непроходимость кишечнику, гипокалиемия, метаболический ацидоз и повреждение почек могут быть последствиями диареи/блюющего высокой степени тяжести, особенно в случаях применения оксалиплатину в комбинации из 5-фторурацилом.

Опыт постмаркетингового приложения с неизвестной частотой возникновения :

Ишемия кишечника, включая летальные случаи(см. раздел "Особенности применения").

Язва желудка и перфорация, включая летальные случаи(см. раздел "Особенности применения").

Инфекции и инвазия

Частота побочных реакций среди пациентов(%)

Оксаліплатин и 5-ФУ/ФК

85 мг/м2

Каждые 2 недели

Лечение метастазов

Все степени

Адъювантная терапия

Все степени

Сепсис(включая сепсис и нейтропенический сепсис)

1,5

1,7

Данные постмаркетинговых исследований с неизвестной частотой возникновения :

Септический шок, включая летальные последствия.

Нарушение со стороны гепатобилиарной системы

Редкие:

Синдром синусоидальной печеночной обструкции, известный также как вено-оклюзивне заболевание печенки или патологические проявления такого нарушения печенки, в том числе печеночная пурпура, регенеративная гиперплазия лимфатических узлов, перисинусоидальний фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия та/або повышение активности печеночных трансаминаз.

Расстройства со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Опыт постмаркетингового приложения с неизвестной частотой возникновения :

Рабдоміоліз, включая летальные случаи(см. раздел "Особенности применения").

Нарушение со стороны почек и сечевидильной системы

Редкие:

Острый некроз канальцив. Острый интерстицийний нефрит и острая почечная недостаточность.

Нарушение со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Данные постмаркетинговых исследований с неизвестной частотой возникновения :

Ларингоспазм.


Нарушение со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Частота за количеством пораженных пациентов(%) и степень тяжести

Оксаліплатин и 5 - ФУ/ФК, по 85 мг/м2, через каждые 2 недели

Метастатическое заболевание

Адъювантная терапия

всех степеней

3 степени

4 степени

всех степеней

3 степени

4 степени

Анемия

82,2

3

< 1

75,6

0,7

0,1

Нейтропения

71,4

28

14

78,9

28,8

12,3

Тромбоцитопения

71,6

4

< 1

77,4

1,5

0,2

Лихорадочная нейтропения

5,0

3,6

1,4

0,7

0,7

0,0

Нейтропенический сепсис

1,1

0,7

0,4

1,1

0,6

0,4

Одиночные:

Дисиміноване внутрисосудистое свертывание(ДВЗ), включая летальные случаи(см. раздел "Особенности применения").

Данные постмаркетинговых исследований с неизвестной частотой возникновения :

Гемолитический уремический синдром, аутоимунна панцитопения.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки

Опыт постмаркетингового приложения с неизвестной частотой возникновения :

Аллергический васкулит.

Передозировка.

Специфический антидот оксалиплатину неизвестен. В случае передозировки можно ожидать более тяжелых побочных эффектов. Необходимый регулярный мониторинг гематологических показателей. Лечение других проявлений интоксикации симптоматическое.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беспечность применения оксалиплатину в период беременности не исследовалась. Доклинические данные свидетельствуют о том, что оксалиплатин в терапевтических дозах может делать ембриолетальну та/або тератогенное действие на плод, потому препарат не рекомендуется применять в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют контрацептивы.

Назначение препарата возможно только после тщательного взвешивания пользы и риска, а также после информирования пациентки о риске для плода и при условии ее согласия. Надлежащие противозачаточные средства следует применять в период проведения терапии и по ее завершению, в течение 4 месяцев женщинам и в течение 6 месяцев мужчинам. Оксаліплатин может повлечь бесплодие.

Экскреция оксалиплатину в женское молоко не изучалась, потому в период лечения оксалиплатином кормления груддю необходимо прекратить.

Деть.

Безопасность и эффективность лечения оксалиплатином исследовались лишь на взрослых пациентах, специфическая информация относительно лечения детей отсутствует. Препарат предназначен для применения только у взрослых.

Особенности применения.

Лечение оксалиплатином должно осуществляться лишь в специализированных онкологических отделениях под надзором опытных врачей-онкологов.

Нарушение функции почек

Учитывая ограниченную информацию относительно лечения оксалиплатином больных с нарушениями функции почек средней тяжести, назначать препарат в таких случаях можно лишь после тщательного взвешивания пользы и риска. При лечении оксалиплатином больных с дисфункцией почек необходим регулярный контроль функции почек и корректировки доз в зависимости от токсичных эффектов.

Реакции повышенной чувствительности

Пациенты с аллергическими реакциями на соединения платины в анамнезе должны находиться под пристальным надзором. В случае анафилактической/анафилактоидной реакции на оксалиплатин инфузию препарата следует немедленно прекратить и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Повторное назначение оксалиплатину в таких случаях противопоказано. Приходили сообщения о случаях перекрестных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда завершались летально.

В случае екстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы

Необходимо пристально контролировать нейротоксичное действие оксалиплатину, особенно в случае комбинированного приложения с другими нейротоксичными препаратами. Неврологические обследования необходимо проводить перед каждой инфузией оксалиплатину и потом периодически.

Если под время или в течение нескольких часов после двухчасовой инфузии оксалиплатину у пациента развивается ларингофарингеальная дизестезия, следующее введение препарата следует проводить не раньше чем через 6 часы.

Периферическая нейропатия

При появлении симптомов нейротоксичного действия(парестезия, дизестезия) следующие дозы оксалиплатину необходимо снижать в зависимости от длительности и тяжести симптомов :

· Если симптомы наблюдаются больше 7 дней и тревожат пациента, следующую дозу оксалиплатину снижают с 85 до 65 мг/м2 поверхности тела(при лечении метастатического колоректального рака) или до 75 мг/м2 поверхности тела(при адъювантной терапии рака толстого кишечнику).

· Если парестезия без функциональных нарушений наблюдается к началу следующего курса терапии, следующую дозу оксалиплатину снижают из 85 мг/м2 до 65 мг/м2 поверхности тела(при лечении метастатического колоректального рака) или до 75 мг/м2 поверхности тела(при адъювантной терапии рака толстого кишечнику).

· Если парестезия с функциональными нарушениями наблюдается к началу следующего курса терапии, оксалиплатин необходимо отменить.

· В случае исчезновения симптомов нейротоксичного действия потом отмены препарата можно рассмотреть целесообразность возобновления терапии.

Пациентов необходимо информировать о том, что симптомы периферической сенсорной нейропатии могут храниться после окончания лечения оксалиплатином(локализованные парестезии средней тяжести или парестезии, которые мешают функциональной деятельности, могут проявляться до три года после окончания адъювантной терапии оксалиплатином).

Синдром обратной задней лейкоенцефалопатии(RPLS)

Случаи возникновения синдрома обратной задней лейкоенцефалопатии(RPLS, также известного как PRES(синдром обратной задней энцефалопатии)) были зарегистрированы у пациентов, которые получали оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. RPLS является редким обратным неврологическим заболеванием, которое быстро развивается и может сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутыванием сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами(см. раздел "Побочные реакции"). Диагноз RPLS подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, желательно МРТ(магнитно-резонансной томографии).

Тошнота, блюет, диарея, дегидратация и гематологические изменения

Профилактическое та/або терапевтическое применение антиеметикив может помочь ослабить желудочно-кишечные токсичные эффекты(тошноту и блюет). Тяжелая диарея/блюющего могут повлечь дегидратацию, паралитическую непроходимость кишечнику, обструкцию желудочно-кишечного тракта, гипокалиемию, метаболический ацидоз и нарушение функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатину и 5-фторурацилу.

От пациентов, которые получали лечение оксалиплатином, приходили сообщения о случаях ишемии кишечника, которые иногда завершались летально. В случае развития ишемии кишечника лечения следует прекратить и принять надлежащие меры(см. раздел "Побочные реакции").

В случае гематологических токсичных эффектов(количество нейтрофилов < 1,5 х 109/л та/або количество тромбоцитов < 50 х 109/л) следующий курс терапии оксалиплатином отсрочивают к возобновлению гематологических показателей. К началу лечения и перед каждым курсом терапии необходимо проводить полный анализ крови с дифференциацией лейкоцитов.

Если у пациента развивается воспаление слизистых оболочек/стоматит с нейтропенией или без нее, следующий курс лечения отсрочивается к уменьшению тяжести воспаления слизистых оболочек/стоматита к степени 1 или ниже та/або увеличение количества нейтрофилов до 1,5 х 109/л.

Кроме эффектов, которые отмечаются на фоне проведения одновременной химиотерапии, могут дополнительно наблюдаться миелосупрессивные эффекты. Пациенты с тяжелой и стойкой миелосупресиею находятся в группе высокого риска развития инфекционных осложнений. Сепсис, нейтропенический сепсис и септический шок наблюдались у пациентов, которые принимали оксалиплатин, включая летальные случаи(см. раздел "Побочные реакции"). При возникновении этих симптомов применения оксалиплатину следует прекратить.

Пациенты должны быть поинформированы о риске возникновения диареи/блюющего, воспаления слизистых оболочек/стоматита и нейтропении и о необходимости немедленно обращаться к врачу при появлении соответствующих симптомов.

Если оксалиплатин применяется в сочетании с 5-фторурацилом(с фолиновой кислотой или без нее), дозы 5-фторурацилу корректируют в зависимости от токсичных эффектов по обычной схеме.

В случае диареи IV степени, нейтропении III - IV степени(количество нейтрофилов < 1,0 х 109/л), фебрильний нейтропении(лихорадка неизвестного происхождения без клинически или микробиологически подтвержденной инфекции, абсолютное количество нейтрофилов < 1,0 x 109/л, одноразовое повышение температуры до > 38,3 °C или постоянная температура на уровне > 38 °C в течение больше чем одного часа) или тромбоцитопении III - IV степени(количество тромбоцитов < 50 х 109/л) дозы оксалиплатину снижают из 85 мг/м2 до 65 мг/м2 поверхности тела(при лечении метастатического колоректального рака) или до 75 мг/м2 поверхности тела(при адъювантной терапии рака толстого кишечнику), а также снижают дозы 5-фторурацилу.

Легочные проявления

В случае незъясованих симптомов со стороны дыхательной системы(таких как непродуктивный кашель, одышка, крепитация или инфильтрат на рентгенограмме легких) оксалиплатин необходимо отменить к проведению пульмонологического обследования с целью исключения интерстициальной болезни легких или фиброза легких.

Фертильность

В ходе доклинических исследований наблюдалось генотоксичний влияние оксалиплатину. В этой связи пациентам мужского пола, которым проводится терапия с применением оксалиплатину, следует советовать пользоваться противозачаточными средствами в период проведения терапии и, по крайней мере, 6 месяцы по ее завершению, а также обратиться за услугами по консервированию спермы к началу терапии, поскольку оксалиплатин может повлечь бесплодие, в том числе и необратимое.

Женщинам следует избегать беременностей в период проведения терапии с применением оксалиплатину(женщины должны пользоваться эффективными противозачаточными средствами).

Иммуносупрессивное влияние/повышенная склонность к инфекциям: введение живых или ослабленных вакцин пациентам, иммунная система которых нарушена введением химиотерапевтических препаратов, в том числе оксалиплатину, может привести к развитию серьезных или смертельных инфекционных заболеваний. В период проведения терапии с применением оксалиплатину прививки с введением живых вакцин проводить не следует. Возможное введение мертвых или инактивированных вакцин, однако реакция на такие вакцины может быть слабее.

Нарушение со стороны системы крови

Гемолітико-уремічний синдром(ГУС) является опасной для жизни побочной реакцией(частота развития неизвестна). Применение оксалиплатину следует прекратить при появлении первых признаков микроангиопатичной гемолитической анемии, а также при внезапном падении уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышенным уровнем билирубина, креатинина, азота мочевины крови и ЛДГ в сыворотке крови. Почечная недостаточность может храниться и после прекращения применения препарата, в этом случае следует провести гемодиализ.

У пациентов, которые получали лечение оксалиплатином, сообщалось о случаях дисиминованого внутрисосудистого свертывания(ДВЗ), включая летальные случаи. В случае диагноза ДВЗ лечения следует прекратить и назначить надлежащее лечение(см. раздел "Побочные реакции"). Особенное внимание следует уделить пациентам с нарушениями, связанными с ДВЗ, такими как инфекции, сепсис, и тому подобное.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT может повышать риск желудочковой аритмии, включая пируетну тахикардию, в том числе с летальными последствиями(см. раздел "Побочные реакции"). За интервалом QT следует внимательно наблюдать постоянно к и после применения оксалиплатину. Особенное внимание следует обратить на пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе и на пациентов со склонностью к удлинению интервала QT, пациентов, которые принимают лекарственные средства, которые могут способствовать удлинению интервала QT, а также на пациентов с нарушениями электролитного обмена, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия. В случае удлинения интервала QT лечения оксалиплатином следует прекратить(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Побочные реакции").

Рабдоміоліз

У пациентов, которые получали лечение оксалиплатином, сообщалось о случаях рабдомиолизу, включая летальные случаи. В случае боли и отека мышц, которые сопровождаются слабостью, лихорадкой или темной мочой, лечение оксалиплатином следует прекратить. После подтверждения диагноза рабдомиолиз следует принять надлежащие меры. Применение лекарственных средств, связанных с рабдомиолизом, одновременно с применением оксалиплатину должен проводиться с особенной осторожностью(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Побочные реакции").

Язва желудка/желудочно-кишечное кровотечение и перфорация

Оксаліплатин может вызывать язву желудка и потенциальные осложнения, такие как желудочно-кишечное кровотечение и перфорация, которая может иметь летальные последствия. В случае язвы желудка лечения оксалиплатином следует прекратить и принять надлежащие меры(см. раздел "Побочные реакции").

Печеночные проявления

В случае нарушения функции печенки по данным анализов, или портальной гипертензии, не предопределенных метастазами в печенке, следует считаться с возможностью возникновения одиночных случаев сосудистых нарушений в печенке, вызванных действием препарата.

Внутрибрюшное кровотечение может наблюдаться при введении оксалиплатину внутрибрюшинно(способ применения, не утвержденный производителем).

Инструкции персонала

Учитывая токсичность оксалиплатину, рекомендуются нижеследующие меры предосторожностей :

· Персонал должен иметь соответствующую квалификацию и быть поинформированным относительно техники работы с препаратом.

· При манипуляциях с препаратом следует сдерживаться правил работы с цитостатиками.

· Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом.

· При работе с препаратом персонал должен пользоваться защитной одеждой: халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками.

· Для манипуляций с препаратом необходимо выделить специальное место, где запрещено курить, есть и пить. Рабочие поверхности должны быть закрыты одноразовыми листами абсорбирующей бумаги с защитным пленочным покрытием с обратной стороны.

· Остатки препарата, все вещи и материалы, которые использовались при растворении, разведении и введении растворов оксалиплатину, а также при уборке(включая перчатки), должны складываться в специальные контейнеры или мешки для токсичных отходов и уничтожаться соответственно со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ согласно действующим нормативным актам относительно уничтожения опасных отходов.

· Необходимо с осторожностью убирать рвоту и екскрети пациентов.

· При случайном попадании концентрата или растворов оксалиплатину на кожу или слизистые оболочки их следует немедленно промыть большим количеством воды.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Влияние оксалиплатину на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не исследовалось, однако потенциально возможные побочные эффекты(такие как головокружение, тошнота, блюет, неврологические симптомы, нарушения зрения) могут в определенной степени влиять на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами, о чем необходимо предупреждать пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Одноразовое введение оксалиплатину в дозе 85 мг/м2 поверхности тела непосредственно перед введением 5-фторурацилу не влияет на экспозицию 5-фторурацилу.

Исследования in vitro не выявили значительного вытеснения оксалиплатину, связанного с белками плазмы крови, при комбинированном приложении с такими препаратами, как эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и натрию вальпроат.

Особенную осторожность следует обнаруживать, если пациент получает оксалиплатин вместе с другими лекарственными средствами, которые влияют на удлинение интервала QT. В случае сопутствующего применения таких лекарственных средств, следует внимательно наблюдать за интервалом QT(см. раздел "Особенности применения"). Применение лекарственных средств, связанных с рабдомиолизом, одновременно с применением оксалиплатину должен проводиться с особенной осторожностью(см. раздел "Особенности применения").

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Антинеопластический агент оксалиплатин(цис-[оксалато(транс-1-1, 2-диаминоциклогексан) платина]) принадлежит к новому классу соединений платины, в которых атом платины образует комплекс из 1,2-диаминоциклогексаном(DACH) и оксалатной группой. Оксаліплатин является энантиомером.

Оксаліплатин делает цитотоксическое действие in vitro и противоопухолевое действие in vivo относительно широкого спектра тест-систем, в частности моделей колоректального рака человека. Была продемонстрированная активность оксалиплатину in vitro и in vivo относительно разных моделей рака, резистентных к цисплатину.

При комбинированном применении оксалиплатину и 5-фторурацилу in vitro и in vivo наблюдается синергичный цитотоксический эффект.

Механизм действия оксалиплатину окончательно не выяснен, однако исследования показали, что водный дериват, который образуется при биотрансформации оксалиплатину, взаимодействует из ДНК и вызывает формирование межниточных и внутриниточных сшивок в ДНК, в результате чего нарушается синтез ДНК и наблюдаются цитотоксический и противоопухолевый эффекты.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика отдельных активных метаболитив не исследовалась. Фармакокінетичні показатели(ПФК) для ультрафильтрует платины(смеси всех несвязанных, активных и неактивных соединений платины) после двухчасовых инфузий оксалиплатину в дозе 130 мг/м2 поверхности тела каждые 3 недели(1-5 курсы) или в дозе 85 мг/м2 поверхности тела каждые 2 недели(1-3 курсы) приведены в таблице ниже.

Доза

Сmax

( мкг/мл)

ПФК0-48

( мкг год/мл)

ПФК

( мкг год/мл)

t ½ α

( год)

t ½ ß

( год)

t ½ γ

( год)

Vss

( л)

CL

( л/год)

85 мг/м2

Средние показатели

0,814

4,19

4,68

0,43

16,8

391

440

17,4

Стандартное отклонение

0,193

0,647

1,40

0,35

5,74

406

199

6,35

130 мг/м2

Средние показатели

1,21

8,20

11,9

0,28

16,3

273

582

10,1

Стандартное отклонение

0,10

2,40

4,60

0,06

2,90

19,0

261

3,07

В конце двухчасовой инфузии 15 % введенной платины находится в системном кровообращении, а 85 % быстро распределяется в тканях или выводится с мочой. В результате необоротного связывания с эритроцитами и альбумином плазмы периоды полувыведения платины в этих соединениях близки до времени естественного обновления эритроцитов и альбумина плазмы крови. При введении оксалиплатину каждые 2 недели в дозе 85 мг/м2 поверхности тела или каждые 3 недели в дозе 130 мг/м2 поверхности тела кумуляции платины в ультрафильтрати плазмы крови не наблюдается, а равновесное состояние достигается уже после первого курса терапии. Інтер- и интрасубъектна вариабельнисть фармакокинетичних показателей в целом небольшая.

Биотрансформация in vitro считается результатом бесферментной деградации. Нет признаков цитохром Р450 опосредствованного метаболизма диаминоциклогексанового кольца.

В организме человека оксалиплатин интенсивно биотрансформуеться. После окончания двухчасовой инфузии препарата неизменен оксалиплатин уже не оказывается в ультрафильтрати плазмы крови. В системном кровообращении были идентифицированы несколько цитотоксических продуктов биотрансформации оксалиплатину, в частности монохлор-, дихлор- и диакво- DACH соединения платины. Позже также оказываются неактивные конъюгати платины. Платина екскретуеться преимущественно с мочой(за 5 сутки 54 % дозы выводится с мочой и < 3 % - с фекалиями). Большинство платины выводятся в течение 48 часов после введения препарата. У больных с нарушениями функции почек клиренс платины значительно ниже, чем у пациентов без таких нарушений(9,95 ± 1,91 л/год сравнительно с 17,6 ± 2,18 л/год). Кроме того, у них статистически значимо низший объем распределения(241 ± 36,1 л сравнительно с 330 ± 40,9 л). Клиренс платины у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек не исследовался.

Фармацевтические характеристики

Основные физико-химические свойства: прозрачный, от бесцветного к свитло-жовтого цвету раствор.

Несовместимость.

- Оксаліплатин нельзя вводить вместе с щелочными лекарственными средствами(в частности 5-фторурацилом, трометамолом и препаратами фолиновой кислоты, которые содержат трометамол).

- Оксаліплатин нельзя растворять в растворе натрию хлорида или разводить раствором натрия хлорида.

- Оксаліплатин нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном мешке/флаконе или одной инфузионной линии(инструкции относительно одновременного введения фолиновой кислоты приведены в разделе "Способ применения и дозы").

Оксаліплатин нельзя вводить с помощью инфузионных систем, в состав которых входят алюминиевые части, или через иглы, которые содержат алюминий.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Флакон, укупорений пробкой и алюминиевым обжимним колпачком, который содержит 10 мл или 20 мл, или 30 мл, или 40 мл концентрата для раствора для инфузий в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ.

Местонахождение

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрия.

Другие медикаменты этого же производителя

ЕПИРУБИЦИН &quot;ЕБЕВЕ&quot; — UA/4356/01/01

Форма: концентрат для раствора для инфузий, 2 мг/мл по 5 мл(10 мг), или по 25 мл(50 мг), или по 50 мл(100 мг), или по 100 мл(200 мг) в флаконе; по 1 флакону в коробке

ОКСАЛИПЛАТИН &quot;ЕБЕВЕ&quot; — UA/6314/01/01

Форма: порошок лиофилизированный для раствора для инфузий по 50 мг, 1 флакон с порошком в картонной коробке

МИТОКСАНТРОН &quot;ЕБЕВЕ&quot; — UA/3145/01/01

Форма: концентрат для раствора для инфузий, 2 мг/мл по 5 мл(10 мг) или по 10 мл(20 мг) в флаконе, по 1 флакону в коробке

МЕТОТРЕКСАТ &quot;ЕБЕВЕ&quot; — UA/0513/01/03

Форма: таблетки по 10 мг; по 50 таблетки в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке

ОКСАЛИПЛАТИН &quot;ЕБЕВЕ&quot; — UA/6314/02/01

Форма: концентрат для раствора для инфузий, 5 мг/мл по 10 мл(50 мг), или 20 мл(100 мг), или 30 мл(150 мг), или 40 мл(200 мг) в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке