Озалекс®

Регистрационный номер: UA/16949/01/01

Импортёр: ООО "КУСУМ ФАРМ"
Страна: Украина
Адреса импортёра: 40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Скрябина, 54

Форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг № 28(14х2) : по 14 таблетки в блистере, по 2 блистеры в картонной упаковке; № 84(14х6) : по 14 таблетки в блистере, по 6 блистеры в картонной упаковке

Состав

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 10 мг розувастатину кальция в перечислении на розувастатин

Виробники препарату «Озалекс®»

ООО "КУСУМ ФАРМ"
Страна производителя: Украина
Адрес производителя: 40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Скрябина, 54
Внимание:
Данный текст является неофициальным переводом с украинской версии.

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ОЗАЛЕКС®

(OZALEX®)

Состав

действующее вещество: розувастатин(rosuvastatin);

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 10 мг, или 20 мг, или 40 мг розувастатину кальция в перечислении на розувастатин.

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низькозамищена, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат, покрытие Opadry 03F84827 розовый*;

* Opadry 03F84827 розовый: гипромелоза, титану диоксид(Е 171), железа оксид красен(Е 172), полиетиленгликоль, тальк.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглы, двояковыпуклы, гладки с обеих сторон.

Фармакотерапевтична группа. Гіполіпідемічні средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази. Код АТХ С10А А07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктази - ферменту, который превращает 3-гидрокси-3-метилглутарилкоензим А в мевалонат, предшественник холестерина. Первичным местом действия розувастатину является печенка - целевой орган для снижения уровня холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеидов низкой плотности(ЛПНЩ) на поверхности клеток печенки, усиливая увлечение и катаболизм ЛПНЩ, что, в свою очередь, приводит к притеснению синтеза липопротеидов очень низкой плотности(ЛПДНЩ), уменьшая тем же общее количество ЛПНЩ и ЛПДНЩ. Розувастатин снижает повышенный уровень холестерину-ЛПНЩ(ХС-ЛПНЩ), общего холестерина(ХС) и триглицеридов(ТГ) и повышает уровень холестерину-липопротеидив высокой плотности(ХС-ЛПВЩ). Он также уменьшает количество аполипопротеину В(АпоВ), ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ и повышает уровень аполипопротеину А-І(АпоА-І). Розувастатин также снижает соотношение ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, общий ХС/ХС-ЛПВЩ и ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ и соотношение АпоВ/АпоА-І.

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала терапии, а через 2 недели лечения эффект достигает 90 % от максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели и после этого постоянно хранится.

Фармакокинетика.

Всасывание. Максимальная концентрация розувастатину в плазме крови достигается приблизительно через 5 часы после перорального приложения. Абсолютная биодоступность представляет приблизительно 20 %.

Распределение. Розувастатин значительным образом увлекается печенкой, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНЩ. Объем распределения розувастатину представляет приблизительно 134 л. Около 90 % розувастатину связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм. Розувастатин испытывает незначительный метаболизм(приблизительно 10 %). Исследование метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами есть N- десметиловий и лактоновий метаболити. N- десметил-метаболит приблизительно на 50 % менее активный, чем розувастатин, лактоновий метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится больше 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктази.

Выведение. Приблизительно 90 % дозы розувастатину выводится в неизмененном состоянии с калом(вместе всосана и невсосанное действующее вещество), остальные выводятся с мочой. Приблизительно 5 % выводится с мочой в неизмененной форме. Период полувыведения из плазмы крови представляет приблизительно 19 часы и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса препарата из плазмы крови представляет приблизительно 50 л/год(коэффициент вариации - 21,7 %). Как и для других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, печеночное увлечение розувастатину происходит с участием мембранного транспортера OATP - C, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатину.

Линейность. Системная экспозиция розувастатину увеличивается пропорционально к дозе. При многократном ежедневном приложении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особенные группы пациентов.

Возраст и пол. Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатину у взрослых. Фармакокинетика розувастатину у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею была подобной фармакокинетике у взрослых добровольцев(см. раздел "Деть").

Раса. Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы(японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения AUC и Cmax приблизительно вдвое более высоки, чем у европейцев; у индейцев медианные значения AUC и Cmax повышены приблизительно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимую разницу между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек. В исследовании пациентов с разной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатину или N- десметил-метаболиту у лиц со слабой или умеренной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв) плазменные концентрации розувастатину были в 3 разы более высокими, а уровни N- десметил-метаболиту - в 9 разы выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатину у пациентов, которые находятся на гемодиализе, были приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печенки. В исследовании пациентов с разной степенью нарушения печеночных функций признаков повышенной экспозиции розувастатину не было выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или меньше баллы за шкалой Чайлда-П'ю. Однако у двух пациентов, которые набрали 8 и 9 за шкалой Чайлда-П'ю, системная экспозиция была по меньшей мере вдвое более высока, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатину пациентам, состояние которых оценивается больше чем в 9 баллы за шкалой Чайлда-П'ю, отсутствующий.

Генетический полиморфизм. Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, в том числе розувастатину, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1(OATP1B1) та/або ABCG2(BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатину. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатину(AUC) повышена в сравнении с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипування в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу препарата.

Деть

Фармакокінетичні параметры у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею в возрасте от 10 до 17 лет полностью не определены. Небольшое исследование фармакокинетики розувастатину(в форме таблеток) при участии пациентов детского возраста показало, что экспозиция препарата у детей подобна экспозиции у взрослых пациентов. Также результаты свидетельствуют, что значительных отклонений пропорционально дозам не ожидается.

Клинические характеристики

Показание

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 10 лет с первичной гиперхолестеринемиею(типа ІІа, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею) или смешанной дислипидемиею(типа IІb) как дополнение к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств(например физических упражнений, снижения массы тела) является недостаточным.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и других липидознижувальних средств лечения(например аферезу ЛПНЩ) или в случаях, когда такое лечение является неуместным.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Предотвращение значительным сердечно-сосудистым нарушением у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения(см. раздел "Фармакодинамика"), как дополнение к коррекции других факторов риска.

Противопоказание

Препарат Озалекс® противопоказан:

- пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или любого из вспомогательных веществ препарата;

- пациентам с активным заболеванием печенки, в том числе стойкими повышениями сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любыми повышениями трансаминаз в сыворотке крови, что втрое превышают верхний предел нормы(ВМН);

- пациентам с тяжелым нарушением функции почек(клиренсом креатинина <30 мл/хв);

- пациентам с миопатией;

- пациентам, которые одновременно получают циклоспорин;

- в период беременности или кормления груддю, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надлежащие средства контрацепции.

Доза 40 мг противопоказанная пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу.

К факторам такого риска принадлежат:

- умеренное нарушение функции почек(клиренс креатинина <60 мл/хв);

- гипотиреоз;

- наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

- наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА- редуктази или фибратив;

- злоупотребление алкоголем;

- ситуации, которые могут привести к повышению концентрации препарата в плазме крови;

- принадлежность к монголоидной расе;

- сопутствующее применение фибратив

( см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакокинетика")

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера увлечения ОАТР1В1 и ефлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатину с лекарственными средствами, которые подавляют эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций розувастатину в плазме крови и увеличения риска миопатии(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", таблицу 1).

Циклоспорин

В период сопутствующего применения розувастатину и циклоспорина значения AUC розувастатину были в среднем приблизительно в 7 разы выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев(см. таблицу 1). Розувастатин противопоказанный пациентам, которые одновременно получают циклоспорин(см. раздел "Противопоказания").

Сопутствующее приложение не влияло на концентрации циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатину(см. таблицу 1). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное приложение 10 мг розувастатину и комбинированного лекарственного средства, которое содержало два ингибитора протеазы(300 мг атазанавиру/ 100 мг ритонавиру), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатину приблизительно в 3 и 7 разы соответственно. Одновременное применение розувастатину и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обмиркування коррекции его дозы, исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатину(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", таблицу 1).

Гемфіброзил и другие липидознижувальни средства

Одновременное применение розувастатину и гемфиброзилу приводило к росту AUC и Cmax розувастатину в 2 разы(см. раздел "Особенности применения").

Исходя из данных специальных исследований, фармакокинетично значимого взаимодействия из фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамична взаимодействие. Гемфіброзил, фенофибрат, другие фибрати и липидознижувальни дозы(> или уровни 1 г/сутки) ниацина(никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при сопутствующем приложении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию, когда их применять отдельно. Доза 40 мг противопоказанная при сопутствующем применении фибратив(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Езетиміб

Одновременное применение розувастатину в дозе 10 мг и езетимибу 10 мг пациентам с гиперхолестеринемиею приводило к росту AUC розувастатину в 1,2 раза(таблица 1). Нельзя исключать фармакодинамичной взаимодействия между розувастатином и езетимибом, что может привести к нежелательным явлениям(см. раздел "Особенности применения").

Антацидные препараты

Одновременное применение розувастатину с суспензиями антацидов, которые содержат гидроксид алюминия или магния, снижало концентрации розувастатину в плазме крови приблизительно на 50 %. Этот эффект был менее выраженным в случае применения антацидных средств через 2 часы потом розувастатину. Клиническую значимость этого взаимодействия не изучали.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатину и эритромицину снижало AUC розувастатину на 20 %, а Cmax - на 30 %. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечнику в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибуе и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредствованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом(ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом(ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, которые требуют коррекции дозы розувастатину

При необходимости применения розувастатину с другими лекарственными средствами, способными повышать его экспозицию, дозу розувастатину нужно откорректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата(AUC) вырастет приблизительно в 2 или больше раз, применение розувастатину следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатину следует откорректировать таким образом, чтобы его ожидаемая экспозиция не превышала экспозицию, которая отмечается при приеме дозы 40 мг/сутки без применения лекарственных средств, которые взаимодействуют с препаратом; например, при применении из гемфиброзилом доза розувастатину будет представлять 20 мг(увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир - 10 мг(увеличение в 3,1 раза). При одновременном приложении с циклоспорином - 5 мг(увеличение в 7,1 раза).

Таблица 1

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатину

( AUC; в порядке уменьшения величины)

Режим дозирования лекарственного средства, которое взаимодействует

Режим дозирования розувастатину

Изменения AUC розувастатину*

Циклоспорин от 75 мг дважды на сутки до 200 мг дважды на сутки, 6 месяцы

10 мг 1 раз в сутки, 10 дни

↑ 7,1 раза

Атазанавір 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, 8 дни

10 мг, одноразовая доза

↑ 3,1 раза

Симепривір 150 мг 1 раз в сутки, 7 дни

10 мг, одноразовая доза

↑ 2,8 раза

Лопінавір 400 мг/ритонавир 100 мг дважды на сутки, 17 дни

20 мг один раз на сутки, 7 дни

↑ 2,1 раза

Клопідогрель доза нагрузки 300 мг

дальнейшая доза - 75 мг 1 раз в сутки

20 мг, разовая доза

↑ 2 раза

Гемфіброзил 600 мг дважды на сутки, 7 дни

80 мг, одноразовая доза

↑ 1,9 раза

Елтромбопак 75 мг 1 раз в сутки, 5 дни

10 мг, одноразовая доза

↑ 1,6 раза

Дарунавір 600 мг/ритонавир 100 мг дважды на сутки, 7 дни

10 мг 1 раз в сутки, 7 дни

↑ 1,5 раза

Типранавір 500 мг/ритонавир 200 мг дважды на сутки, 11 дни

10 мг, одноразовая доза

↑ 1,4 раза

Дронедарон 400 мг дважды на сутки

Неизвестно

↑ 1,4 раза

Ітраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дни

10 мг, одноразовая доза

↑ 1,4 раза **

Езетиміб 10 мг 1 раз в сутки, 14 дни

10 мг 1 раз в сутки, 14 дни

↑ 1,2 раза **

Фозампренавір 700 мг/ритонавир 100 мг дважды на сутки, 8 дни

10 мг, одноразовая доза

Алеглітазар 0,3 мг, 7 дни

40 мг, 7 дни

Силимарин 140 мг трижды на сутки, 5 дни

10 мг, одноразовая доза

Фенофібрат 67 мг трижды на сутки, 7 дни

10 мг, 7 дни

Рифампін 450 мг 1 раз в сутки, 7 дни

20 мг, одноразовая доза

Кетоконазол 200 мг дважды на сутки, 7 дни

80 мг, одноразовая доза

Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дни

80 мг, одноразовая доза

Эритромицин 500 мг 4 разы на сутки, 7 дни

80 мг, одноразовая доза

↓ 20 %

Байкалін 50 мг трижды на сутки, 14 дни

20 мг, одноразовая доза

↓ 47 %

* Даны, представленные как изменение у "х" раз, являют собой соотношение между применением розувастатину в комбинации и отдельно. Даны, представленные в виде % изменения, являют собой % разницу относительно показателей при применении розувастатину отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений ↔, уменьшения - ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при разных дозах розувастатину, в таблице подано наиболее значимое соотношение.

Влияние розувастатину на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и относительно других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, в начале применения розувастатину или при повышении его дозы у пациентов, которые одновременно применяют антагонисты витамина К(например варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможное повышение Международного нормализованного соотношения(МЧС). Прекращение применения розувастатину или уменьшение его дозы может привести к снижению МЧС. В таких случаях желательный надлежащий мониторинг МЧС.

Пероральные контрацептивы/гормонозамисна терапия(ГЗТ)

Одновременное применение розувастатину и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC етинилестрадиолу и норгестрелу на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение плазменных уровней крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных относительно фармакокинетики препаратов у пациентов, которые одновременно применяют розувастатин и ГЗТ, нет, потому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинацию широко применяли женщинам в рамках клинических исследований и переносили ее хорошо.

Другие лекарственные средства

По данным специальных исследований взаимодействия клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Лопінавір/ритонавир

В фармакологическом исследовании сопутствующее применение розувастатину и комбинированного препарата, который содержал два ингибитора протеазы(лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с приблизительно двукратным и пятикратным увеличением показателей равновесного AUC(0-24) и Сmах для розувастатину соответственно. Взаимодействие между розувастатином и другими ингибиторами протеазы не изучалась.

Фузидова кислота

Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышен при одновременном системном применении фузидовой кислоты из статинами. Механизм этого взаимодействия(фармакодинамичний, фармакокинетичний или как фармакодинамичний, так и фармакокинетичний) до сих пор неизвестен. Были сообщения о рабдомиолиз(включая редкие летальные случаи) у пациентов, которые применяют эту комбинацию.

Если системное применение фузидовой кислоты является необходимым, лечение розувастатином следует прекратить на время применения фузидовой кислоты(см. раздел "Особенности применения").

Деть

Исследования взаимодействия проводили лишь у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа за тестовыми полосками и преимущественно канальцевого происхождение, наблюдалась у пациентов, которые лечились высшими дозами розувастатину, в частности 40 мг, и у большинства случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острой или прогрессирующей болезни почек(см. раздел "Побочные реакции"). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях более высокая при применении дозы 40 мг. У пациентов, которые принимают препарат в дозе 40 мг, в ходе наблюдения следует регулярно проверять функцию почек.

Влияние на скелетную мускулатуру

Нарушение со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и изредка рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, которые принимали розувастатин в любых дозах, особенно больше 20 мг. Одиночные случаи рабдомиолизу отмечались при применении езетимибу в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази. Нельзя исключать возможность фармакодинамичной взаимодействия(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, частота сообщений о случаях рабдомиолизу, связанного с применением розувастатину, в постмаркетинговом периоде была выше при дозе 40 мг. Есть сообщение о редких случаях имуноопосередкованой некротизирующей миопатии, которая клинически проявляется стойкой проксизмальной мышечной слабостью и повышением уровня сывороточной креатинкинази, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. В таком случае могут быть необходимыми дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.

Уровень креатинкинази

Уровень креатинкинази(КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или в случае наличия возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут усложнять интерпретацию результатов. Если начальные ровные КК значительно повышены(>5 разы выше ВМН), в течение 5-7 дней необходимо сделать повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что начальное значение КК больше чем в 5 разы превышает ВНМ, применения препарата начинать не следует.

Перед началом лечения

Розувастатин, как и остальные ингибиторы ГМГ-КоА редуктази, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска принадлежат:

- нарушение функции почек;

- гипотиреоз;

- наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;

- наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктази или фибратив;

- злоупотребление алкоголем;

- возраст > 70 годы;

- ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме(см. разделы "Способ применения и дозы", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакокинетика");

- сопутствующее применение фибратив.

У таких пациентов связанный с лечением риск нужно оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если начальные ровные КК значительно повышены(>5 разы выше ВМН), лечения начинать не следует.

В период лечения

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов нужно измерять ровные КК. Применение препарата следует прекратить, если ровные КК значительно повышены(>5 х раз выше ВМН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт(даже если ровные КК ≤ 5 х ВМН). В случае исчезновения симптомов и возвращения уровня КК к норме можно обновить терапию розувастатином или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктази в наименьшей дозе и под тщательным надзором. Регулярно проверять ровные КК у асимптоматичных пациентов нет потребности. Очень редко сообщали о случаях имуноопосередкованой некротизирующей миопатии(ІОНМ) под время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ІОНМ является слабость проксимальных мышц и повышения уровня креатинкинази в сыворотке крови, которая хранится даже после прекращения применения статинив.

В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, которые принимали розувастатин и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, которые принимали другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольними противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидними антибиотиками. Гемфіброзил повышает риск миопатии при сопутствующем приложении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применять розувастатин в комбинации из гемфиброзилом не рекомендуется. Польза последующего изменения уровня липидов при применении розувастатину в комбинации из фибратами или ниацином нужно тщательным образом взвешивать в сравнении с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказанная при сопутствующем применении фибратив(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Побочные реакции").

Розувастатин не следует применять одновременно с препаратами для системного приложения, которые содержат фузидову кислоту, и в течение 7 дней после прекращения применения фузидовой кислоты. Пациентам, для которых системное применение фузидовой кислоты является необходимым, следует прекратить прием статинив на этот период. Сообщали о случаях рабдомиолизу(включая редкие летальные случаи) у пациентов, которые принимали фузидову кислоту в комбинации из статинами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Пациентам следует немедленно обратиться к врачу, если они замечают у себя симптомы мʼязовой слабости, боли или чувствительности. Терапию статином можно возобновить через 7 дни после приема последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, если нужное пролонгировано системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатину и фузидовой кислоты следует детально рассматривать в каждом конкретном случае под тщательным надзором врача.

Розувастатин не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, которые свидетельствуют о миопатии или возможности развития почечной недостаточности в результате рабдомиолизу(таких как сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства или неконтролируемые судороги).

Влияние на печенку

Какие и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, которые злоупотребляют алкоголем та/або имеют в анамнезе заболевание печенки.

Рекомендовано проверять биохимические показатели функции печенки перед началом лечения и через 3 месяцы потому. Применение розувастатину следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови больше чем втрое превышает верхний предел нормы. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печенки(преимущественно о повышении уровня трансаминаз печенки) в писляреестрацийному периоде была больше при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемиею, предопределенной гипотиреозом или нефротичним синдромом, следует сначала вылечить основную болезнь, прежде чем начинать терапию розувастатином.

В писляреестрацийному периоде изредка сообщали о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали статини, в том числе розувастатин. Если на фоне лечения розувастатином развивается серьезное поражение печенки с клинической симптоматикой та/або гипербилирубинемией или желтухой, следует немедленно прекратить прием препарата. Если других причин не выявлено, не следует возобновлять лечения розувастатином.

Раса

Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы приблизительно вдвое сравнительно с европейцами. Для таких пациентов необходимая коррекция дозирования розувастатитину(см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказание" и "Фармакокинетика"). Для пациентов азиатской расы начальная доза розувастатину должна быть 5 мг. Повышенная концентрация розувастатину в плазме крови была замечена у азиатских пациентов(см. раздел "Особенности применения" и "Фармакокинетика"). Следует принять во внимание увеличенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, в которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами до 20 мг.

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция к розувастатину наблюдалась у лиц, которые применяли розувастатин сопутствующий с разными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатину у пациентов из ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатину в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатину у пациентов, которые получают ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатину не откорректирована(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Интерстициальная болезнь легких

Во время применения некоторых статинив, особенно при длительном лечении, сообщали об исключительных случаях интерстициальной болезни легких(см. раздел "Побочные реакции"). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния(утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае подозрения на интерстициальную болезнь легких применения статинив следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статини повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым угрожает высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинив, и потому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска(уровень глюкозы натощак 5,6-6,0 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно национальным керивництвами.

В исследованиях зарегистрирована общая частота сахарного диабета представляла 2,8 % в группе приема розувастатину и 2,3 % − в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Как и относительно других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, при применении розувастатину наблюдался рост HbA1c и уровней глюкозы в сыворотке крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, в первую очередь у пациентов с высоким риском развития диабета.

В клинических исследованиях было показано, что применение розувастатину в качестве монотерапии не вызывает снижения базовой концентрации кортизола плазмы крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходимая осторожность в случае одновременного применения розувастатину и других лекарственных средств, способных снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазолу, спиронолактону и циметидину.

Деть

Опыт клинических исследований применения препарата детям и подросткам ограничен, и долговременные эффекты применения розувастатину(>1 год) на половое дозревание неизвестны.

Даны, что длительное применение розувастатину у детей и подростков сопровождается повышением уровня КК и симптомами со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности(см. раздел "Побочные реакции").

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозу. Если у пациента установленная непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Розувастатин противопоказанный в период беременности или кормления груддю.

Женщинам, репродуктивного возраста следует применять надлежащие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от притеснения ГМГ-КоА-редуктази превышает пользу от применения препарата в период беременности. Данные исследований на животных относительно токсичного влияния на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения этого препарата, лечения следует немедленно прекратить.

Поскольку другое лекарственное средство этого класса проникает в грудное молоко человека и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази могут вызывать серьезные нежелательные реакции у младенцев, женщинам, которые нуждаются лечения розувастатином, следует рекомендовать воздержаться от кормления груддю. Данных относительно проникновения препарата в грудное молоко у человека нет(см. раздел "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований относительно влияния розувастатину на способность руководить автомобилем и работать с механизмами не проводили. Однако, учитывая фармакодинамични свойства препарата, маловероятно, что розувастатин будет оказывать влияние на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Способ применения и дозы

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемичну диету, которой он должен придерживаться и в течение лечения. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь текущими общепринятыми рекомендациями.

Розувастатин можно принимать в любое время дня независимо от приема еды.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендованная начальная доза представляет 5* или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, которые раньше не применяли статини, так и переведенных на препарат из приема другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктази.

* Поскольку таблетка не делится, в случае назначения препарата в дозе менее 10 мг следует применять препараты розувастатину с возможностью такого дозирования.

При выборе начальной дозы следует учитывать уровни холестерина в каждого отдельного пациента и риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития нежелательных реакций. В случае необходимости повышать дозу до следующего уровня можно через 4 недели(см. раздел "Фармакодинамика"). Ввиду того, что на фоне применения препарата в дозе 40 мг нежелательные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах(см. раздел "Побочные реакции"), окончательно титровать дозу до 40 мг стоит лишь пациентам с тяжелой гиперхолестеринемиею и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений(в частности у больных с семейной гиперхолестеринемиею), в которых не удалось достичь цели лечения при применении дозы 20 мг и которые будут находиться под регулярным надзором(см. раздел "Особенности применения"). В начале приема препарата в дозе 40 мг рекомендованный надзор специалистов.

Предотвращение нарушением со стороны сердечно-сосудистой системы

В исследовании снижения риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы препарат применяли в дозе 20 мг на сутки(см. раздел "Фармакодинамика").

Пациенты пожилого возраста

Рекомендованная начальная доза для пациентов возрастом > 70 годы представляет 5* мг(см. раздел "Особенности применения"). Другая коррекция дозы, учитывая возраст не нужна.

* Поскольку таблетка не делится, в случае назначения препарата в дозе менее 10 мг следует применять препараты розувастатину с возможностью такого дозирования.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не нужна.

Рекомендованная начальная доза для пациентов с умеренными нарушениями функции почек(клиренс креатинина <60 мл/хв) представляет 5* мг.

* Поскольку таблетка не делится, в случае назначения препарата в дозе менее 10 мг следует применять препараты розувастатину с возможностью такого дозирования.

Доза 40 мг противопоказанная пациентам с умеренными нарушениями функции почек. Применение розувастатину пациентам с тяжелыми нарушениями почечных функции противопоказано в любых дозах(см. разделы "Противопоказания" и "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушениями функции печенки

У пациентов с нарушениями печенки, которые оценивались в 7 или меньше баллы за шкалой Чайлда-П'ю, повышения системной экспозиции розувастатину не наблюдалось. Однако в лица с нарушениями в 8 и 9 баллы за шкалой Чайлда-П'ю системная экспозиция росла(см. раздел "Фармакокинетика"). У таких пациентов целесообразной является оценка функции почек(см. раздел "Особенности применения"). Опыт применения препарата пациентам, которые набрали больше 9 баллов за шкалой Чайлда-П'ю, отсутствующий. Розувастатин противопоказанный пациентам с активными заболеваниями печенки(см. раздел "Противопоказания").

Раса

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения" и "Фармакокинетика"). Рекомендованная начальная доза для пациентов азиатского происхождения представляет 5 мг; доза 40 мг таким пациентам противопоказанная.

Генетический полиморфизм

Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатину(см. раздел "Фармакокинетика"). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатину.

Пациенты со склонностью к развитию миопатии

Рекомендованная начальная доза для пациентов с факторами риска к развитию миопатии представляет 5* мг(см. раздел "Особенности применения").

* Поскольку таблетка не делится, в случае назначения препарата в дозе менее 10 мг следует применять препараты розувастатину с возможностью такого дозирования.

Доза 40 мг противопоказанная некоторым из таких пациентов(см. раздел "Противопоказания").

Сопутствующее приложение

Розувастатин является субстратом разных транспортных белков(например ОАТР1В1 и BCRP). Риск миопатии(в том числе рабдомиолизу) растет при сопутствующем применении розувастатину с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать его концентрацию в плазме крови в результате взаимодействия с этими транспортными белками(например циклоспорином и определенными ингибиторами протеазы, в том числе комбинациями ритонавиру из атазанавиром, лопинавиром та/або типранавиром; см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). По возможности следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и, в случае необходимости, временно прервать терапию розувастатином. Если сопутствующего применения этих лекарственных средств из розувастатином избежать невозможно, следует тщательным образом взвесить пользу и риск от сопутствующего приложения и соответствующим образом видкорегувати дозу розувастатину(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Деть.

Применение препарата детям должно проводить лишь специалист.

Применять детям и подросткам в возрасте от 10 до 17 лет(мальчики на стадии развития ІІ и выше за Таннером и девушки, в которых менструации начались по меньшей мере 1 год назад).

Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею представляет 5* мг на сутки. Препарат обычно принимать перорально в дозах от 5* мг до 20 мг 1 раз в сутки.

* Поскольку таблетка не делится, в случае назначения препарата в дозе менее 10 мг следует применять препараты розувастатину с возможностью такого дозирования.

Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимости препарата, придерживаясь рекомендаций относительно лечения детей(см. раздел "Особенности применения"). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемичну диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения. Безопасность и эффективность лекарственного средства в дозах больше 20 мг в этой популяции не исследовало.

Таблетку по 40 мг не применять детям.

Деть в возрасте до 10 лет

Опыт лечения детей в возрасте до 10 лет ограничен применением препарата у небольшого количества пациентов(в возрасте от 8 до 10 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею. Таким образом, розувастатин не рекомендуется применять детям в возрасте до 10 лет.

Передозировка

Специфического лечения передозировки нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и, в случае необходимости, принять пидтримуючих меры. Нужно контролировать функции печенки и ровные КК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Побочные реакции

Со стороны крови и лимфатической системы : тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: сахарный діабет*.

Психические расстройства: депрессия.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, полиневропатия, потеря памʼяти, периферическая невропатия, расстройства сна(в том числе бессонница и ночные кошмары).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения : кашель, одышка.

Со стороны пищеварительного тракта: запор, тошнота, абдоминальная боль, панкреатит, диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных трансаминаз, желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : зуд, сыпь, обрызгивалʼянка, синдром Стівенса-Джонсона.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани : миалгия, миопатия(в том числе миозит), рабдомиолиз, артралгия, поражение сухожилий, иногда усложнены их разрывами, имуноопосередкована некротизирующая миопатия.

Со стороны почек и сечевидильной системы : гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : гинекомастия.

Общие расстройства и состояние места введения : астения, отек.

* Частота зависит от наличия факторов риска(уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м2, повышены уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА, частота побочных реакций зависит от дозы препарата.

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа за тестовыми полосками и преимущественно канальцевого происхождение, наблюдалась у пациентов, которые применяли розувастатин. Изменения содержимого белка в моче от нуля или следов к значению ++ или больше наблюдались в < 1 % пациента в некоторых часовых точках в ходе применения препарата в дозах 10 и 20 мг и в приблизительно 3 % - при дозе 40 мг. Небольшое увеличение частоты изменения содержимого от нуля или следов к значению + наблюдались при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным исследований и постмаркетинговых наблюдений на данное время не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения розувастатину отмечены случаи гематурии; по данным исследований частота ее имела.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражение скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия(в том числе миозит), и изредка рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее были отмечены при применении любых доз розувастатину, особенно при дозах > 20 мг.

У пациентов, которые принимали розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если ровные КК повышены(> 5 разы выше ВМН), лечение следует прекратить(см. раздел "Особенности применения").

Влияние на печенку

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, у небольшого количества пациентов, которые принимали розувастатин, отмечалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. При применении розувастатину также отмечалось повышение уровней HbA1c.

На фоне применения некоторых статинив отмечались такие нежелательные явления: расстройство половой функции, отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном приложении(см. раздел "Особенности применения").

Частота сообщений о рабдомиолиз, серьезные нарушения со стороны почек и печенки(преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) больше при применении препарата в дозе 40 мг.

В процессе писляреестрацийного применения розувастатину идентифицирована такая нежелательная реакция как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакции сообщали спонтанно из популяции неопределенного количества, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.

Изредка в писляреестрацийному периоде сообщали о нарушении когнитивных функций(например ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, спутывание сознания), которые ассоциируются с применением статинив. О таких когнитивных проблемах сообщали в связи со всеми статинами. Явления, о которых идет речь в сообщениях, обычно имеют легкий характер и проходят потом отмены статинив, а также имеют разное время до появления симптомов(от 1 дня до несколько лет) и к исчезновению симптомов(медиана - 3 недели).

Деть

Повышение уровня креатинкинази > 10 разы выше ВМН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков сравнительно с взрослыми(см. раздел "Особенности применения"). Однако профиль безопасности розувастатину у детей и подростков был подобным такому у взрослых.

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Таблетки по 10 мг: по 14 таблетки в блистере. По 2 или 6 блистеры в картонной упаковке.

Таблетки по 20 мг и по 40 мг: по 14 таблетки в блистере. По 2 блистеры в картонной упаковке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

ООО "КУСУМ ФАРМ".

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Скрябіна, 54.

Другие медикаменты этого же производителя

МЕТАМИН® — UA/11506/02/01

Форма: таблетки, покрытые оболочкой, по 500 мг, по 10 таблетки в блистере; по 3 или по 10 блистеры в картонной упаковке

МЕТФОРМИНУ ГИДРОХЛОРИД — UA/10277/01/01

Форма: порошок(субстанция) в двойных полиэтиленовых пакетах для производства нестерильных врачебных форм

ОЗАЛЕКС® — UA/16949/01/01

Форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг № 28(14х2) : по 14 таблетки в блистере, по 2 блистеры в картонной упаковке; № 84(14х6) : по 14 таблетки в блистере, по 6 блистеры в картонной упаковке

РАМИПРИЛ — UA/14490/01/01

Форма: кристаллический порошок(субстанция) в пакетах двойных полиэтиленовых для фармацевтического приложения

ЕТСЕТ® — UA/9658/01/03

Форма: таблетки, покрытые оболочкой, по 40 мг по 14 таблетки в блистере, по 2, или по 4, или по 6 блистеры в картонной упаковке