5-Фторурацил &Quot;Ебеве&Quot;

Регистрационный номер: UA/6058/01/01

Импортёр: ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ.
Страна: Австрия
Адреса импортёра: Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия

Форма

концентрат для раствора для инфузий, 50 мг/мл; по 5 мл(250 мг) или по 10 мл(500 мг) в ампуле; по 5 ампулы в картонной коробке; по 5 мл(250 мг), или по 10 мл(500 мг), или по 20 мл(1000 мг), или по 100 мл(5000 мг) в флаконе; по 1 флакону в коробке

Состав

1 мл концентрата содержит 50 мг фторурацилу

Виробники препарату «5-Фторурацил &Quot;Ебеве&Quot;»

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ. (полный цикл производства)
Страна производителя: Австрия
Адрес производителя: Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрия
МПЛ Микробиологишес Прюфлабор ГмбХ(контроль/испытания серии)
Страна производителя: Австрия
Адрес производителя: Грабенвег 68, 6020 Инсбрук, Австрия
Лабор Л + С АГ(контроль/испытания серии)
Страна производителя: Германия
Адрес производителя: Мангельсфельд 4, 5, 6, Бад Боклет-Гроссенбрах, Баєрн, 97708, Германия
Внимание:
Данный текст является неофициальным переводом с украинской версии.

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

5-ФТОРУРАЦИЛ "ЕБЕВЕ"

(5-FLUOROURACIL "EBEWE")

Состав

действующее вещество: фторурацил(fluorouracil);

1 мл концентрата содержит 50 мг фторурацилу;

вспомогательные вещества: натрию гидроксид, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или свитло-жовтий раствор.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код АТX L01B C02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Фторурацил - противоопухолевое средство из группы антиметаболитов. Как антагонист пиримидина он нарушает синтез ДНК и таким образом ингибуе разделение клеток. Сам фторурацил не имеет антинеопластической активности. Противоопухолевое действие проявляется в организме после ферментной трансформации фторурацилу в фосфорилированные формы - 5-фторуридин и 5-фтордезоксиуридин.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Наблюдается большая интер- и интравариабельнисть показателей абсорбции фторурацилу из желудочно-кишечного тракта после перорального приема. Фторурацил также поддается метаболизму "первого прохождения" в печенке. Биодоступность фторурацилу представляет

0-80 %. Допускается лишь внутривенное и внутриартериальное введение фторурацилу.

Распределение

После внутривенного введения фторурацил распределяется в организме, особенно в быстро пролиферуючих тканях, таких как костный мозг, слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта и новообразования. Фторурацил проникает через гематоэнцефалический и плацентный барьеры. Объем распределения фторурацилу представляет 0,12 л/кг массы тела, связывания с белками плазмы крови представляет приблизительно 10 %.

Биотрансформация

Метаболизм фторурацилу происходит в печенке и подобный метаболизму урацилу. Происходит быстрая ферментная трансформация фторурацилу в активный метаболит дигидро-5-фторурацил, период полувыведения которого значительно больше за период полувыведения фторурацилу. При метаболизме также образуются нетоксичные соединения - диоксид углерода и мочевина.

Элиминация

Средний период полувыведения фторурацилу из плазмы крови представляет 10-20 минуты и зависит от дозы. Через 3 часы после внутривенного введения неизменен фторурацил в плазме крови не оказывается.

Фторурацил выводится преимущественно через легкие в виде диоксида углерода(60-80 %). Также фторурацил выводится почками в неизмененном виде(7-20 %), приблизительно 170-180 мл/мин. У пациентов с нарушениями функции почек фторурацил выводится медленнее.

Клинические характеристики

Показание

Лечение рака молочной железы и колоректального рака(в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами).

Лечение рака желудка, рака председателя и шеи и рака поджелудочной железы.

Противопоказание

· Гиперчувствительность к фторурацилу или к любому из компонентов препарата.

· Значительные отклонения количества форменных элементов в крови.

· Подавление функции костного мозга, особенно после лучевой терапии или лечения другими противоопухолевыми препаратами.

· Кровотечения.

· Тяжелые нарушения функции печенки та/або почек.

· Тяжелые инфекционные заболевания(например оперизувальний лишай, ветреная оспа).

· Стоматиты, язвы слизистой оболочки рта и желудочно-кишечного тракта.

· Псевдомембранозный энтероколит.

· Мієлосупресія.

· Тяжелая диарея.

· Сильное истощение(кахексия).

· Уровень билирубина в плазме крови > 85 мкмоль/л.

· В период лечения фторурацилом необходимо избегать вакцинации живыми вакцинами.

· Период беременности или кормления груддю.

Фторурацил нельзя применять одновременно с бривудином, соривудином или с их аналогами. Бривудин, соривудин и аналоги - мощные ингибиторы фермента дигидропиримидиндегидрогенази(ДПД), что разрушает фторурацил.

Примечание:

Пациентам с дефицитом фермента ДПД не следует назначать фторурацил.

Особенные меры безопасности

Как и при работе с другими цитотоксическими препаратами, при манипуляциях из 5-фторурацилом "Ебеве" необходимо сдерживаться правил безопасности : пользоваться защитной одеждой(халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками), при возможности работать в специально отведенном для этой цели помещении.

Необходимо избегать попадания растворов фторурацилу на кожу и слизистые оболочки. Если же это случилось, их следует тщательным образом промыть водой с мылом. При попадании растворов фторурацилу в глаза их необходимо промыть большим количеством воды и немедленно обратиться за медицинской помощью. Беременным медицинским работникам нельзя работать с препаратом.

Инактивация: 700 °C; Натрий гипохлорит(водный раствор natrii hypochlorosi), разведенный 10 частями воды; Концентрированный NaOH в течение нескольких часов.

Готовый раствор следует использовать сразу после приготовления.

Снижение эффективности в результате адсорбции 5-фторурацилу в стеклянной таре для инфузии было описано в литературе.

Следует придерживаться регламентов из поведения и утилизации цитостатиков.

Неиспользованное лекарственное средство или загрязненный материал следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

В медицинской литературе описывается комбинированная терапия фторурацилом в сочетании с кальцию фолинатом(фолиновой кислотой). Клиническим следствием такого взаимодействия может быть тяжелая, иногда летальная диарея. О повышенном количестве летальных случаев сообщалось, в частности, в связи с режимом применения в/в болюсной инъекции 600 мг 5-фторурацилу на м2 поверхности тела 1 раз в неделю в комбинации из кальция фолинатом.

Эффективность и токсичность терапии увеличивается в случае применения фторурацилу в сочетании с другими цитотоксическими препаратами(циклофосфамидом, винкристином, метотрексатом, цисплатином, доксорубицином), инферноном-ά или фолиновой кислотой. При комбинированной терапии в сочетании с другими препаратами, которые подавляют функцию костного мозга, необходимая коррекция доз фторурацилу. Снижение доз также может быть нужно в случае сопутствующей или лучевой терапии. Фторурацил может усиливать проявления кожных лучевых поражений при лучевой терапии.

Циметидин, метронидазол, аллопуринол и интерферон могут повысить уровень концентрации 5-фторурацилу в плазме крови, которая приводит к повышению токсичности 5-фторурацилу.

У женщин, которые принимали диуретик тиазидного типа дополнительно к циклофосфамиду, метотрексату и фторурацилу, наблюдалось снижение количества гранулоцитов, в большей степени, чем после аналогичных циклов цитостатиков без тиазиду.

Сообщалось об отдельных случаю снижениях протромбина за Квіком у пациентов, которые принимали варфарин и дополнительно получали фторурацил в виде монотерапии или в комбинации с левамизолом.

Кардиотоксичность антрациклинив может усиливаться при комбинированном приложении из фторурацилом. Перед или во время лечения фторурацилом нельзя принимать аминофеназон, фенилбутазон и сульфонамид. При сопутствующем назначении аллопуринола токсичность и эффективность терапии фторурацилом могут снижаться.

Хлордиазепоксид, дисульфиду, гризеофульвин и изониазид могут повышать эффективность терапии фторурацилом.

Фторурацил ослабляет общие защитные механизмы организма, потому иммунный ответ снижается. Применение живых вакцин в период лечения фторурацилом может привести к усилению репликации вируса.

Сообщалось о развитии гемоліко-уремічного синдрома после длительного лечения фторурацилом в сочетании с митомицином.

Левамизол может усиливать гепатотоксичность фторурацилу.

Вінорельбін в сочетании с фторурацилом и фолиновой кислотой может вызывать серьезные воспаления слизистых оболочек.

Гемцитабін может увеличивать системную экспозицию фторурацилу.

Фермент дигидропиримидиндегидрогенази(ДПД) играет важную роль в распаде фторурацилу. Аналоги нуклеозидив, такие как бривудин и соривудин, могут привести к резкому повышению в плазме крови концентрации фторурацилу или других фторпиримидинив и, тем же, соответственно, повысить токсичность. По этой причине необходимо придерживаться по меньшей мере 4-недельного интервала между приемом фторурацилу и бривудину, соривудину и их аналогов. В случае необходимости назначается исследование активности фермента ДПД к началу проведения терапии с применением 5-фторпиримидинив. В случае случайного приложения бривудину пациентам, которые получают лечение фторурацилом, необходимо принять эффективные меры, чтобы уменьшить токсичность фторурацилу. Рекомендуется немедленная госпитализация. Все мероприятия должны быть направлены на предотвращение системных инфекций и дегидратации.

При одновременном приеме фенитоину и фторурацилу сообщалось о повышении в плазме крови уровня фенитоину, что приводило к появлению симптомов интоксикации фенитоином.

У пациенток с раком молочной железы, которые получали комбинацию из циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом и тамоксифеном, наблюдался повышенный риск развития тромбоэмболических явлений.

В случае одновременного применения винорельбину и фторурацилу/фолиновой кислоты может развиваться мукозит в тяжелой форме, которая приводит к летальному следствию.

Методы количественного определения билирубина и 5-гидроксииндолоцтовой кислоты в моче могут дать повышенные или ошибочно-позитивные значения.

Общие указания для цитостатиков.

Цитостатики могут уменьшать образование антител после вакцинации против гриппа. Цитостатики могут увеличивать риск инфекции после вакцинации живыми вакцинами.

Особенности применения

Лечение 5-фторурацилом "Ебеве" следует осуществлять под надзором квалифицированного врача-онколога, который имеет опыт применения мощных антиметаболитов. Начинать лечение фторурацилом необходимо в условиях стационара.

Повреждение стенок кишечнику при терапии фторурацилом нуждается симптоматического лечения в зависимости от степени тяжести, например, возобновления потери жидкости. Диарею легкой степени можно контролировать противодиарейными лекарственными средствами. Однако этого недостаточно для лечения диареи средней степени тяжести и тяжелой диареи.

Перед назначением терапии фторурацилом и во время ее необходимо проводить следующие клинические обследования:

- ежедневный обзор ротовой полости и глотки для выявления возможных признаков поражения слизистой оболочки;

- общий анализ крови, включительно с подсчетом форменных элементов крови и тромбоцитов перед каждым введением фторурацилу;

- анализ биохимических показателей водно-солевого обмена;

- печеночные пробы;

- установление уровней мочевой кислоты;

- анализ кала на скрытую кровь.

Следует немедленно прекратить лечение при возникновении таких симптомов : реакции в желудочно-кишечном тракте(стоматит, мукозит, диарея тяжелой степени, блюет тяжелой степени, язвы, кровотечение), лейкоциты < 3000/мкл, тромбоциты < 80000/мкл, побочные реакции со стороны центральной нервной системы(в том числе атаксия и тремор) и со стороны сердечной системы.

Лечение может быть продолжено лишь после исчезновения побочных реакций и если общее положение пациента это позволяет. При симптомах тяжелой желудочно-кишечной, сердечной или неврологической токсичности возобновления терапия не рекомендуется.

При одновременном применении фторурацилу и пероральных антикоагулянтов необходимо проводить тщательный мониторинг протромбинового индекса(протромбин по Квіку).

Нельзя проводить вакцинацию живыми вакцинами во время терапии фторурацилом. В период лечения фторурацилом следует избегать любых контактов с людьми, которые получили вакцинацию от полиомиелита.

При адекватном лечении фторурацилом обычно развивается лейкопения. Минимальное количество лейкоцитов обычно наблюдается перед седьмым и четырнадцатым днями первого курса терапии, но иногда минимум может наблюдаться через 20 дни. Количество лейкоцитов обычно нормализуется до тридцатого дня.

Рекомендуется ежедневно контролировать количество тромбоцитов и лейкоцитов и прекращать лечение в случае снижения количества тромбоцитов до уровня < 100 x 109/л, а лейкоцитов - < 3 х 109/л. При уменьшении количеству лейкоцитов ниже 2 х 109/л, особенно при наличии гранулоцитопении, рекомендуется госпитализировать пациентов в больничный изолятор и принимать меры для предотвращения развития системных инфекций. Лечение также необходимо прекращать при кровотечениях и кровоизлияниях любой локализации.

Фторурацил имеет узкий "коридор безопасности" - разница между терапевтическими и токсичными дозами незначительна. Маловероятно, что можно достичь терапевтического эффекта без некоторого токсичного действия, потому необходимо тщательным образом отбирать пациентов и подбирать дозы. Фторурацил необходимо с осторожностью назначать больным с нарушением функции почек или печенки, а также желтухой. Осторожность также необходима при лечении пациентов, в которых из предыдущих курсов терапии возникала боль в груди, а также больным с кардиологическими заболеваниями в анамнезе. В случае тяжелых кардиотоксичних эффектов лечения фторурацилом надо прекратить. Фторурацил может делать токсичное действие на сердечную систему даже тех пациентов, в которых отсутствуют проявления заболеваний сердца в анамнезе.

Особенная осторожность необходима при лечении пациентов группы высокого риска(какие получили высокие дозы лучевой терапии на участок таза, алкилуючи препараты, а также пациентов, которые перенесли адреналэктомию или гипофизектомию).

При комбинации из метотрексатом с целью достижения оптимальной эффективности метотрексат не следует применять за 24 часы до приема 5-фторурацилу(не наоборот!).

Пациенты с дефицитом ДПД или низкой активностью ДПД, независимо от причины(также после применения ДПД-інгібіторів, например, енилурацил или противовирусное лекарственное средство соривудин) находятся в группе особенно высокого риска развития тяжелых и стойких побочных реакций во время лечения 5-фторурацилом. Поэтому рекомендуется провести начальный скрининг активности ДПД. Если побочные реакции тяжелой степени возникают вскоре после начала лечения 5-фторурацилом, следует рассмотреть вероятность дефицита ДПД. Пациентов с дефицитом ДПД не следует лечить 5-фторурацилом.

Через возможность возникновения анафилактической реакции должны быть обеспеченные мероприятия по контролю шока перед применением 5-фторурацилу.

5-фторурацил может быть мутагенным. Пациентам мужского пола, которые проходят лечение 5-фторурацилом, рекомендуется не начинать ребенка в течение лечения и в течение 6 месяцев после лечения, и обратиться за медицинскими рекомендациями относительно сохранения спермы через возможность тяжелого нарушения сперматогенеза. Пациентам женского пола не следует беременеть во время терапии с помощью 5-фторурацилу и следует применять эффективные средства контрацепции.

При планировании ребенка после прекращения лечения рекомендуется получить консультацию генетика.

Повреждения стенок кишечнику требуют проведения симптоматического лечения в зависимости от тяжести, например, замещения жидкости. Диарея легкой степени может лечиться с помощью противодиарейных средств. Однако этого недостаточно при диарее от умеренного к тяжелой степени.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность. 5-фторурацил "Ебеве" нельзя применять в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные контрацептивные мероприятия. Если беременность наступает во время лечения, рекомендуется получить консультацию генетика. 5-фторурацил вызывает потенциально тяжелое повреждение для ребенка в утробе матери, если его применять в период беременности.

Кормление груддю. Препарат нельзя применять в период кормления груддю.

Фертильность. Фторурацил может повлечь негативное влияние на репродуктивную систему. Мужчинам, которые получают терапию фторурацилом, не рекомендуется начинать ребенка во время лечения, а также в течение 6 месяцев после окончания лечения. Мужчинам следует посоветовать перед началом лечения проконсультироваться со специалистами по поводу криоконсервации спермы, поскольку применение фторурацилу может привести к необратимому бесплодию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Фторурацил может вызывать тошноту и блюет, таким образом в нарушение способности руководить транспортными средствами и механизмами. Пациентам следует воздержаться от управления авто и от работы со сложными механизмами, если они получают лечение фторурацилом.

Способ применения и дозы

Дозы и схема терапии определяются индивидуально в зависимости от состояния пациента и вида рака, а также в зависимости от того, применяется 5-фторурацил "Ебеве" в виде монотерапии или в комбинации с другими видами лечения. Точное дозирование необходимо узнавать из терапевтических протоколов, которые оказались эффективными в лечении определенной болезни.

Начинать лечение 5-фторурацил "Ебеве" необходимо в условиях стационара. Общая суточная доза для взрослых не должна превышать 1 г.

Обычно взрослым дозы следует определять в расчете на 1 кг реальной массы тела пациента, однако больным с чрезмерной массой тела, отеками, асцитом и другими формами патологической задержки жидкости в организме дозы определять в расчете на 1 кг идеальной массы тела.

5-фторурацил "Ебеве" вводят путем внутривенных инъекций, внутривенных инфузий или внутриартериальных инфузий.

Ниже приведены ориентировочные рекомендации относительно доз.

Лечение колоректального рака

Во время начального курса терапии препарат можно вводить путем инфузий или инъекций. Инфузии лучше, поскольку при таком способе введения возникают меньше токсичные эффекты.

Внутривенные инфузии. Суточную дозу 15 мг/кг массы тела(600 мг/м2 поверхности тела), но не больше 1 г/инфузию, разводить 300-500 мл 5 % раствора глюкозы или 0,9 % раствора натрия хлорида. Раствор для инфузий вводить внутривенно в течение 4 часов. В следующие дни препарат вводить в такой же дозе, пока не проявляются токсичные эффекты или общая доза не достигнет 12-15 г. Некоторым пациентам вводили до 30 г фторурацилу по 1 г на сутки(максимальная суточная доза). При появлении нежелательных побочных эффектов со стороны системы кроветворения или желудочно-кишечного тракта следующее введение препарата следует отложить к возобновлению гематологических показателей и исчезновению токсичных эффектов. Альтернативно 5-фторурацил "Ебеве" можно вводить путем непрерывных 24-часовых внутривенных инфузий.

Внутривенные инъекции. По 12 мг/кг массы тела(480 мг/м2 поверхности тела) вводить путем внутривенных инъекций ежедневно в течение 3 дней. При отсутствии признаков токсичных эффектов можно продолжать вводить препарат в дозе 6 мг/кг массы тела(240 мг/м2 поверхности тела) в пятый, седьмой и девятый дни курса. Для пидтримуючеи терапии препарат вводят в дозе 5-10 мг/кг массы тела(200-400 мг/м2 поверхности тела) 1 раз в неделю.

При появлении нежелательных побочных эффектов следующее введение препарата откладывают к снижению токсичных эффектов.

Лечение рака молочной железы

Для лечения рака молочной железы 5-фторурацил "Ебеве" применять в комбинации с другими химиопрепаратами, например метотрексатом и циклофосфамидом или доксорубицином и циклофосфамидом.

При таких схемах лечения 5-фторурацил "Ебеве" вводить внутривенно по 10-15 мг/кг массы тела(400-600 мг/м2 поверхности тела) в первый и восьмой дни курса длительностью 28 сутки.

5-фторурацил "Ебеве" также можно вводить путем непрерывных 24-часовых внутривенных инфузий, при этом обычная доза представляет 8,25 мг/кг массы тела

( 350 мг/м2 поверхности тела).

Другие способы введения

Внутриартериальные инфузии. Суточную дозу 5-7,5 мг/кг массы тела(200-300 мг/м2 поверхности тела) вводят путем непрерывной 24-часовой внутриартериальные инфузии. В некоторых случаях могут применяться региональные внутриартериальные инфузии для лечения первичных опухолей или метастазов.

Особенные группы пациентов

Снижение доз рекомендуется в случае кахексии, серьезных хирургических вмешательств в предыдущие 30 дни, подавления функции костного мозга, а также при наличии нарушений функции печенки или почек.

При лечении пациентов пожилого возраста корректировать дозы нет потребности.

Набирать раствор из флакона/ампулы необходимо непосредственно перед использованием.

Если в результате охлаждения в препарате образуется осадок, его следует растворить путем нагревания до 60 оС и интенсивного взбалтывания. Перед применением препарат охладить к температуре тела.

Деть

Рекомендации относительно лечения фторурацилом детей не разработаны.

Передозировка

Симптомы

Острые: психотические реакции, сонливость, усиление действия седативных препаратов, усиления токсичного действия алкоголя.

Если нужен седативный эффект, можно назначить диазепам внутривенно в малых дозах(например начиная с 5 мг) при постоянном мониторинге функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Хронические: подавление функции костного мозга, вплоть до развития агранулоцитоза и критической тромбоцитопении, тенденция к кровотечениям, язвы желудочно-кишечного тракта, диарея, аллопеция.

Признаки интоксикации : следующие побочные реакции проявляются по мере роста передозировки : тошнота; блюет; диарея; тяжелое воспаление слизистых оболочек; образование язв желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения; миелосупресия(тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз).

Лечение

Специфический антидот фторурацилу неизвестен. С профилактической целью применять трансфузии лейкоцитарного или тромбоцитарного концентратов. Необходимо обеспечивать адекватную гидратацию и диурез, а также корректировать нарушение баланса электролитов. В гемодиализе обычно нет потребности. Пациент должен находиться под пристальным медицинским надзором для самого быстрого выявления гематологических и поздних желудочно-кишечных осложнений. Дальнейшее лечение симптоматическое.

В случае появления признаков интоксикации введения фторурацилу следует немедленно прекратить. Следует начать симптоматические терапевтические мероприятия.

Выраженную миелосупресию следует лечить в условиях стационара. Терапия миелосупресии включает, если необходимо, возобновление потерянных компонентов крови и антибактериальную терапию. Может понадобиться размещение пациента в асептической комнате.

Мониторинг гематологических показателей следует проводить в течение 4 недель после того, как состоялась передозировка.

Если необходимо продолжить терапию с помощью 5-фторурацилу, невзирая на побочные реакции со стороны сердечной системы, следует назначать применение сосудорасширяющих средств для предупреждения спазмов коронарной артерии.

Побочные реакции

Дальше приведенные категории частоты нежелательных реакций :

Очень часто: ≥1/10; часто >1/100, <1/10; нечасто ≥ 1/1000, < 1/100; редко ≥ 1/10000, <1/1000; одиночные <1/10 000; частота неизвестна(не может быть установлена на основе имеющихся данных).

Инфекции и инвазия

Нечасто: лихорадка.

Частота неизвестна: инфекционные заболевания, сепсис.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто: миелосупресия(один из дозолимитуючих побочных эффектов), нейтропения и тромбоцитопения(обе от среднего к крайне тяжелой степени тяжести), лейкопения, агранулоцитоз, анемия, носовые кровотечения и панцитопения, иммуносупрессия.

Лейкопения больше всего выражена 9-14 дни после применения; через 30 дни количество лейкоцитов обычно опять в норме.

Степень тяжести(степени І- IV за шкалой Национального института рака США, NCI) миелосупресии зависит от метода введения препарата(внутривенно, болюсна инъекция или внутривенная непрерывная инфузия) и от его дозирования. Нейтропения развивается после каждого терапевтического цикла с внутривенным болюсним введением фторурацилу в соответствующих дозах(максимальное снижение показателей нейтрофилов : на 9-14-й(- 20-й) день лечения; возвращение к норме: обычно после 30-го дня).

Со стороны иммунной системы

Очень часто: иммуносупрессия с увеличением частоты инфекций.

Редко: генерализованы аллергические реакции, анафилаксия, анафилактический шок.

Метаболические расстройства

Очень часто: гиперурикемия.

Расстройства психики

Редко: спутывание сознания.

Со стороны нервной системы

Нечасто: нистагм, головная боль, головокружение, симптомы болезни Паркинсона, пирамидные симптомы, эйфория, сонливость.

Очень редко: были сообщения о симптомах лейкоенцефалопатии, включая атаксию, которая является оборотной после немедленного прекращения. Проблемы с вещанием, острый мозочковий синдром, дизартрия, спутывание сознания, дезориентация, миастения, афазия, судороги или запятая у пациентов, которые получают высокие дозы 5-фторурацилу, и у пациентов с дефицитом дигидропиримидиндегидрогенази, почечная недостаточность.

Со стороны органов зрения

Нечасто: чрезмерное слезотечение и стеноз слезных каналов, нечеткость зрения, нарушения движения глаз, неврит зрительного нерва, диплопия, снижение остроты зрения, светобоязнь, конъюнктивит, воспаление ввек; эктропион, вызванный образованием рубцов, и фиброз слезных желез.

Со стороны сердечной системы.

Очень часто: нарушение ЭКГ, характерные для ишемии.

Часто: боль в грудной клетке, похожая на стенокардию.

Нечасто: аритмия, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, миокардит, сердечная недостаточность, дилятативна кардиомиопатия и кардиогенный шок.

Одиночные: остановка сердца и внезапное сердечное летальное следствие.

Кардіотоксичні побочные эффекты преимущественно развиваются под время или в течение нескольких часов после первого терапевтического цикла.

Пациенты с уже существующей ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией имеют больший риск развития кардиотоксичних побочных эффектов.

Со стороны сосудистой системы

Нечасто: гипотония.

Редко: церебральная, ишемия кишечнику и периферическая ишемия, синдром Рейно, тромбоэмболия, тромбофлебит.

Со стороны дыхательной системы

Очень часто: бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта являются очень частыми и могут угрожать жизни.

Очень часто: мукозит(стоматит, фарингит, езофагит, проктит), анорексия, водянистая диарея, тошнота, блюет(могут лечиться с помощью протиблювальних и противодиарейных средств, соответственно).

Нечасто: обезвоживание, сепсис, желудочно-кишечные язвы и кровотечение, отторжение некротических масс.

Были сообщения о проктите и диарее тяжелой степени, тошноте и блюет с прогрессом от легкого к очень тяжелой степени.

Ступней тяжести(степень І- IV за классификацией Национального Института Рака) желудочно-кишечных побочных реакций зависит от дозы и способа применения. При непрерывной в/в инфузии стоматит более достоверен, чем миелосупресия, что является дозолимитуючим фактором.

Наблюдались редко случаи повреждения клеток печенки и отдельные случаи некроза печенки, иногда с летальным следствием.

Гепатобіліарні расстройства

Нечасто: печеночный цитолитический синдром.

Очень редко: некрозы печенки(порою летальные), склероз желчных путей, холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: аллопеция, медленное заживление ран.

Нечасто: дерматит, изменения кожи(в частности сухость кожи, трещины, эрозии, эритема, высыпание, зуд, фоточувствительность, кожные аллергические реакции, пигментация, гиперпигментация или депигментация в виде полос вблизи вен, изменения ногтей(например диффузная поверхностная пигментация синего цвета, гиперпигментация, дистрофия ногтей), боль и утолщение ногтевой платины(паронихия) и онихолиз). Необычным осложнением при болюсному введении высоких доз и при длительных непрерывных инфузиях фторурацилу есть синдром ладонно-подошвенной еритродизестезии. Синдром начинается с дизестезии ладоней и подошв, что прогрессирует к покраснению, боли, лущению и чувствительности. Имеет место сопутствующий симметричный отек и эритема ладоней и стоп. Так называемый "Ладонно-подошвенный синдром" связан с покраснением, отеком, болью и лущением кожи ладоней и подошв и возникает очень часто после непрерывного в/в введение и часто потом в/в болюсной инъекции.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто: некроз носовых костей, мышечная слабость.

Со стороны почек и сечевидильной системы

Нечасто: почечная недостаточность, гиперурикемия.

Со стороны эндокринной системы

Неизвестно: повышение уровня общего тироксина(T4) и общего трийодтиронина(T3) в сыворотке крови без повышения свободного T4 и тиреотропину без клинических признаков гипертиреоза.

Со стороны репродуктивной системы

Нечасто: нарушение сперматогенеза и овуляции.

Эффекты общего характера и местные реакции

Очень часто: истощение, общая астения, утомляемость, апатия, лихорадка.

Лабораторные показатели

Одиночные: отмечались одиночные случаи увеличения протромбинового времени при комбинированном применении фторурацилу и варфарину.

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 oC. Не охлаждать и не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

5-фторурацил "Ебеве" необходимо разводить только 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы.

5-фторурацил не следует разводить сильными буферными растворами из рН < 8, поскольку 5-фторурацил выпадает в осадок в такой среде. Не смешивать с другими химиотерапевтическими растворами.

Сообщалось о несовместимости с такими веществами

Цисплатин, цитарабин, диазепам, доксорубицин, дроперидол, филграстим, нитрат галлия, лейковорин, метотрексат, метоклопрамид, морфий, ондансетрон, растворы для парентерального питания, винорелбин.

Совместимость из Кульціумфолінатом "Ебеве"

Смесь 1000 мг Кальціумфолінату "Ебеве"(100 мл Кальціумфолінату "Ебеве" 10 мг/мл), 5000 мг 5-фторурацилу "Ебеве"(100 мл 5-фторурацилу "Ебеве" 50 мг/мл) и 40 мл 0,9 % раствора натрия хлорида в инфузионном насосе(например типа "Easy pump") являются стабильными при комнатной температуре в течение 48 часов.

Растворы для инфузий с концентрацией 0,35 мг/мл и 15,0 мг/мл, приготовленные путем разведения 5-фторурацилу "Ебеве" 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида, есть химически и физически стабильным в течение 48 суток в случае хранения при комнатной температуре в защищенном от света месте. Использовать только прозрачные растворы.

Возможное образование осадка в виде кристаллов в случае хранения при температуре ниже 15 °C. Однако их можно повторно растворить, подогревая до 60 °C на водяной бане, сопровождая интенсивным взбалтыванием. Перед инъекцией остудить к температуре тела.

Упаковка

По 5 мл(250 мг), или 10 мл(500 мг) или 20 мл(1000 мг), 100 мл(5000 мг) концентрата в флаконе из коричневого стекла, закупоренный пробкой из бромбутилового каучука и алюминиевым обтискним колпачком; 1 флакон в картонной коробке; по 5 мл(250 мг) или 10 мл(500 мг) концентрата в ампуле из бесцветного стекла; 5 ампулы в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрия.

Другие медикаменты этого же производителя

ОКСАЛИПЛАТИН &quot;ЕБЕВЕ&quot; — UA/6314/01/02

Форма: порошок лиофилизированный для раствора для инфузий по 100 мг; 1 флакон с порошком в картонной коробке

МЕТОТРЕКСАТ &quot;ЕБЕВЕ&quot; — UA/1209/02/01

Форма: концентрат для раствора для инфузий, 100 мг/мл по 5 мл(500 мг), или по 10 мл(1000 мг) или по 50 мл(5000 мг) в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке

ПАКЛИТАКСЕЛ &quot;ЕБЕВЕ&quot; — UA/0714/01/01

Форма: концентрат для раствора для инфузий, 6 мг/мл; по 5 мл(30 мг), или 16,7 мл(100 мг), или 25 мл(150 мг), или 35 мл(210 мг), или 50 мл(300 мг) в флаконе, по 1 флакону в картонной коробке

ИРИНОТЕКАН &quot;ЕБЕВЕ&quot; — UA/10828/01/01

Форма: концентрат для раствора для инфузий, 20 мг/мл по 2 мл(40 мг), 5 мл(100 мг), 7,5 мл(150 мг), 15 мл(300 мг), 25 мл(500 мг) в флаконах № 1

ОКСАЛИПЛАТИН &quot;ЕБЕВЕ&quot; — UA/6314/02/01

Форма: концентрат для раствора для инфузий, 5 мг/мл по 10 мл(50 мг), или 20 мл(100 мг), или 30 мл(150 мг), или 40 мл(200 мг) в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке