Метотрексат &Quot;Ебеве&Quot;

Регистрационный номер: UA/0513/01/01

Импортёр: ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ
Страна: Австрия
Адреса импортёра: Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия

Форма

таблетки по 2,5 мг; по 50 таблетки в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке

Состав

1 таблетка содержит 2,5 мг метотрексату

Виробники препарату «Метотрексат &Quot;Ебеве&Quot;»

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ(выпуск серии)
Страна производителя: Австрия
Адрес производителя: Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрия
Салютас Фарма ГмбХ(выпуск серии)
Страна производителя: Германия
Адрес производителя: Отто-вон-Гюрике-Алеє 1, 39179, Барлебен, Германия
Гаупт Фарма Амарег ГмбХ(производство in bulk, упаковка, тестирование)
Страна производителя: Германия
Адрес производителя: Донаустауфер 378, 93055, Регенсбург, Германия
Внимание:
Данный текст является неофициальным переводом с украинской версии.

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

МЕТОТРЕКСАТ "ЕБЕВЕ"
(METHOTREXAT «EBEWE»)

Состав

действующее вещество: метотрексат;

1 таблетка содержит 2,5 мг или 5 мг, или 10 мг метотрексату;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; целлюлоза микрокристаллическая; кремнию диоксид коллоидный безводен; магнию стеарат.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Метотрексат "Ебеве" 2,5 мг: круглые плоские таблетки со скошенными краями, свитло-жовтого цвета, допускается наличие вкраплений от желтого к оранжевому цвету или беловатым вкраплениям;

Метотрексат "Ебеве" 5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки свитло-жовтого цвета с черточкой для разделения с одной стороны, допускается наличие вкраплений от желтого к оранжевому цвету или беловатым вкраплениям;

Метотрексат "Ебеве" 10 мг: капсулоподибни двояковыпуклые таблетки свитло-жовтого цвета с черточкой для разделения с одной стороны, допускается наличие вкраплений от желтого к оранжевому цвету или беловатым вкраплениям.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фоллиевой кислоты.

Код АТХ L01B A01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Метотрексат - производное фоллиевой кислоты, принадлежат к цитотоксическим средствам класса антиметаболитов. Он действует во время S- фазы клеточного цикла и конкурентно ингибуе фермент дигидрофолатредуктазу, предотвращая таким образом возобновление дигидрофолату к тетрагидрофолату, что является необходимым для синтеза ДНК и репликации клеток. Активно пролиферуючи ткани, такие как злокачественные образования, костный мозг, фетальни клетки, слизистая оболочка ротовой полости и кишечнику, клетки мочевого пузыря, обычно более чувствительные к метотрексату. Поскольку пролиферация злокачественных тканей быстрее нормальной, метотрексат может нарушать их развитие, не нанося необоротного вреда здоровым тканям.

Механизм действия метотрексату при заболевании на ревматоидный артрит неизвестен, возможно, он влияет на иммунные функции. Необходимое дальнейшее изучение действия метотрексату на иммунную систему в связи с ревматоидным имунопатогенезом.

При псориазе скорость репликации эпителиальных клеток в коже значительно более высока нормы. Эта разница в скорости пролиферации является основанием для применения метотрексату для контроля псориатического процесса.

Фармакокинетика.

При пероральном приложении метотрексат "Ебеве" быстро абсорбируется. После принятия дозы 2 ´ 2,5 мг максимальная концентрация метотрексату в сыворотке крови достигается через 0,83 часы и представляет в среднем 170 нг/мл.

Около 50 % метотрексату связывается с белками плазмы крови. После распределения метотрексат накапливается преимущественно в печенке, почках и селезенке в виде полиглутаматив, которые могут удерживаться в течение недель и месяцев. При применении в низких дозах в цереброспинальную жидкость проникает минимальное количество метотрексату. Терминальный период полувыведения метотрексату варьирует от 3 до 17 часов и в среднем представляет 6-7 часы. У пациентов с третьей камерой распределения(плевральным потовыделением, асцитом) период полувыведения метотрексату может быть до 4 раз больше.

Приблизительно 10 % от принятой дозы метаболизуеться в печенке. Главным метаболитом метотрексату есть 7-гидроксиметотрексат.

Метотрексат екскретуеться преимущественно в неизмененном виде почками(путем фильтрации в клубочках и активной секреции в проксимальных канальцях).

Приблизительно 5-20 % метотрексату и 1-5 % 7-гидроксиметотрексату выводится с желчью. Имеется выражена ентерогепатична рециркуляция метотрексату.

У пациентов с нарушениями функции почек выведения метотрексату происходит значительно медленнее. Неизвестно, или влияют нарушения функции печенки на выведение метотрексату.

Клинические характеристики

Показание

Протиревматична терапия. Ревматоидный артрит в активной форме у взрослых пациентов, которым показанное лечение хворобо-модифікуючими протиревматичними препаратами(ХМПРП).

Лечение псориаза. Тяжелые и распространенные формы псориаза вульгарного, особенно бляшечного типа, у взрослых пациентов при неэффективности традиционной терапии, например, фотолечения, PUVA‑терапии и применения ретиноидов.

Как цитостатический препарат. Підтримуюча терапия острого лимфолейкозу.

Противопоказание

· Гиперчувствительность к метотрексату или к другим компонентам препарата.

· Значительные нарушения функции печенки(уровень билирубина > 85,5 мкмоль/л).

· Злоупотребление алкоголем.

· Нарушение функции почек(клиренс креатинина < 20 мл/хв).

· Имеющиеся нарушения со стороны системы кроветворения(в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия).

· Иммунодефицит.

· Тяжелые, острые или хронические инфекции(например, туберкулез или ВИЧ).

· Язвы ротовой полости или желудочно-кишечного тракта.

· Период беременности или кормления груддю.

· Вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Алкоголь, гепатотоксические и гематотоксични препараты

Риск гепатотоксического действия метотрексату растет в случае регулярного употребления алкоголя или сопутствующего применения других гепатотоксических препаратов. Следует избегать употребления алкоголя во время лечения метотрексатом. При лечении метотрексатом пациентов, которые принимают другие гепато- и гематотоксични препараты(например лефлуномид, метамизол), необходима особенная осторожность. Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например ацитретином или этретинатом, увеличивает риск развития гепатотоксичности.

При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом частота развития панцитопении и гепатотоксических эффектов увеличивается.

Пероральные антибиотики

Антибиотики для перорального приложения(в частности тетрациклини, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, которые не абсорбируются) могут влиять на ентерогепатичну циркуляцию в результате ингибування микрофлоры кишечнику или притеснение бактериального метаболизма.

Антибиотики

Такие антибиотики как пенициллины, гликопептиды, сульфонамид, ципрофлоксацин и цефалотин в одиночных случаях могут снижать почечный клиренс метотрексату, в результате чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсичное действие на систему кроветворения и пищеварительный тракт.

Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразол и нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП)

Пробенецид, слабые органические кислоты(например, петлевые диуретики) и пиразол(фенилбутазон) могут замедлять выведение метотрексату, в результате чего может расти его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсичных эффектов также растет в случае комбинированного применения метотрексату в низких дозах и НПЗП или салицилатов. С осторожностью следует относиться к приему НПЗП и метотрексату в течение 24 часов после приема препарата, когда уровень метотрексату в плазме крови может повыситься и повлечь повышение токсичности препарата.

Исследования на животных показали, что НПЗП, в том числе салициловая кислота, вызывают снижение канальцевой секреции метотрексату и соответственно усиливают его токсичные эффекты. Однако во время клинических исследований, в каких НПЗП и салициловую кислоту применяли как препараты сопутствующей терапии для лечения пациентов с ревматоидным артритом, не отмечено увеличение частоты побочных реакций. Упомянутые препараты позволяется продолжать применять в составе комплексной терапии ревматоидного артрита одновременно с метотрексатом, но лишь под тщательным медицинским надзором.

Осторожность нужна при одновременном применении НПЗП и метотрексату, поскольку при их одновременном приложении сообщали о серьезных побочных явлениях, такие как внезапное тяжелое притеснение костного мозга, апластична анемия и желудочно-кишечная токсичность, и даже отдельные летальные случаи.

Препараты, которые действуют неблагоприятно на костный мозг

При сопутствующей терапии препаратами, которые могут вызывать побочные эффекты на костный мозг(например, сульфонамид, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений.

Препараты, которые вызывают дефицит фолатов

При сопутствующей терапии препаратами, которые вызывают дефицит фолатов(например, сульфонамидом, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсичное действие метотрексату может усиливаться. Особенная осторожность также необходима при лечении пациентов с имеющимся дефицитом фоллиевой кислоты в организме. С другой стороны, сопутствующий прием препаратов, которые содержат фоллиевую кислоту или витамины, может нарушить действие метотрексату.

Другие протиревматични препараты

При комбинированном приложении с другими протиревматичними препаратами(например, солями золота, пенициламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсичное действие метотрексату обычно не усиливается.

Сульфасалазин

Хотя при комбинированном приложении из сульфасалазином действие метотрексату может потенцироваться в результате притеснения синтеза фоллиевой кислоты сульфасалазином(в результате чего может расти частота побочных эффектов), однако во время нескольких клинических исследований такие эффекты наблюдались лишь в одиночных случаях.

Ингибиторы протонного насоса

При одновременном применении метотрексату и ингибиторов протонного насоса(например, омепразол или пантопразол) возможно их взаимодействие. Омепразол может снижать почечный клиренс метотрексату, а пантопразол может ингибувати почечную элиминацию метаболиту 7‑гидроксиметотрексату, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремору.

Необходимо принимать во внимание фармакокинетичну взаимодействую между метотрексатом и флуклоксацилином(при этом снижается площадь под фармакокинетичной кривой для метотрексату), антиконвульсантами(снижается концентрация метотрексату в крови) и 5‑фторурацилом(увеличивается период полувыведения 5-фторурацилу). После применения метотрексату вместе с Оксациллином и омепразолом в отдельных случаях наблюдалось значительное повышение концентрации метотрексату в сыворотке крови. Сообщали о взаимодействии между лефлуномидом и метотрексатом(с развитием цирроза печенки, мышечно-скелетных инфекций и снижением количества тромбоцитов). Необходимо с осторожностью применять метотрексат в комбинации с иммуномодуляторами при проведении ортопедических операций, когда уязвимость к инфицированию увеличивается. Сопутствующее применение меркаптопурина и метотрексату может повысить биодоступность меркаптопурина, вероятно, за счет замедления метаболизации меркаптопурина.

Сопутствующее применение метотрексату и теофиллину может уменьшить клиренс теофиллина. Следует обеспечить регулярное определение уровню теофиллина в плазме крови.

Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, пероральные контрацептивы, тетрациклини, производные амидопирина, сульфамиды и парааминобензойна кислота замещают метотрексат в процессе связывания с сывороточным альбумином, вследствие чего повышается его биодоступность(опосредствованное увеличение дозы).

Средства для анестезии на основе окиси азота могут усиливать влияние метотрексату на метаболическое превращение фоллиевой кислоты, следствием чего есть не прогнозируемое притеснение функций костного мозга высокой степени тяжести и стоматит. Для снижения интенсивности таких явлений необходимое введение фолинату кальция.

Копестирамін может усиливать позаниркове выведение метотрексату за счет вмешательства в процесс ентерогепатичной циркуляции. При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексату возможное увеличение риска некроза мягких тканей и костей.

В случае одновременного приложения с другими цитостатиками клиренс метотрексату может снижаться.

Витаминные комплексы и препараты железа для перорального приложения, что содержат фоллиевую кислоту, могут изменять реакцию организма на терапию метотрексатом.

Учитывая возможное влияние на иммунную систему метотрексат может изменять реакцию на вакцинацию и результаты исследований(иммунологические процедуры для определения иммунной реакции). Во время терапии метотрексатом не следует проводить сопутствующую вакцинацию живыми вакцинами.

Напитки, которые содержат кофеин и теофиллин

Следует избежать чрезмерного употребления напитков, которые содержат кофеин или теофиллин(кофе, холодные кофеин-вмисни напитки, черный чай) во время лечения метотрексатом, поскольку это может уменьшить эффективность метотрексату через взаимодействие метотрексату и метиксантину аденозинових рецепторов.

Цитарабин

Случаи тяжелых невротических расстройств от головной боли к параличу, запятой и инсультоподибних эпизодам наблюдались преимущественно у детей и подростков на фоне лечения метотрексатом в комбинации из цитарабином.

Во время сопутствующего приложения из метотрексатом L- аспарагиназа блокирует действие последнего.

В отдельных случаях кортикостероиды приводили к генерализуемому оперизувального лишаю у пациентов с оперизувальним лишаем или постгерпетической невралгией и при сопутствующем приеме метотрексату.

Сопутствующее применение меркаптопурина и метотрексату может повысить концентрацию меркаптопурина в плазме крови, вероятно, за счет замедления метаболизации меркаптопурина.

Таким образом, сопутствующее приложение может требовать корректировки дозы.

Пириметамин или ко-тримоксазол, что применяют в комбинации из метотрексатом, могут вызывать панцитопению, вероятно, за счет дополнительного притеснения редуктази дигидрофолиевой кислоты в результате влияния этих веществ и метотрексату(о взаимодействиях между сульфонамидом и метотрексатом см. выше).

Пациенты, которые одновременно принимают ретиноиды, например этретинат, и метотрексат должны находиться под тщательным надзором с целью своевременного выявления признаков возможного повышенного уровня печеночной токсичности.

Ципрофлоксацин

Снижает канальцеву секрецию; следует быть осторожным при применении этого лекарственного средства вместе с метотрексатом.

Особенности применения

Лечение метотрексатом должно осуществляться под надзором квалифицированных врачей-онкологов, дерматологов или ревматологов, которые имеют опыт применения химиотерапевтических средств.

Метотрексат следует принимать раз в неделю. В рецепте следует указать день приема.

Во время терапии метотрексатом необходим пристальный надзор за пациентами с целью своевременного выявления признаков возможного токсичного действия и побочных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсичных реакций, пациентов нужно детально проинформировать относительно возможных осложнений и рекомендованных мер пресечений. Однако прием доз, которые превышают 20 мг/неделя, может сопровождаться значительным повышением токсичности, особенно притеснением костного мозга.

Сообщали, что метотрексат может негативно влиять на репродуктивную функцию, вызывать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею во время терапии и в течение непродолжительного периода после ее прекращения. Кроме этого, метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии. Соответственно, врач должен предупредить пациентов репродуктивного возраста обо всех возможных рисках, связанных с приемом препарата.

Рекомендованные исследования и меры пресечений

Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии потом перерывы необходимо проводить анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов, билирубина, альбумина сыворотки крови и показателей функции почек, а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки. При наличии клинических показаний следует назначить исследование с целью исключения туберкулеза и гепатита.

Во время терапии(в течение первых 6 месяцы - по крайней мере 1 раз в месяц, в дальнейшем - по крайней мере 1 раз на 3 месяцы) проводить следующие исследования:

Обследование ротовой полости и горла для выявления изменений слизистых оболочек.

Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызывать притеснение системы кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечения метотрексатом следует немедленно прекратить и назначить симптоматическую пидтримуючу терапию. Пациентов необходимо проинструктировать относительно необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, которые свидетельствуют о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксичними препаратами(например, лефлуномидом) необходимо тщательным образом следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови.

Исследование функции печенки. Особенное внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печенки. Лечения метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае любых отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печенки.

Обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть продолжено.

Функциональные печеночные пробы. Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы установить, или можно с помощью печеночных проб из серии биохимических анализов крови или путем определения уровня пропептиду коллагена III типа выявить гепатотоксичность с достаточной точностью. Такой анализ позволит дифференцировать пациентов ни без каких факторов риска и больных с факторами риска, в частности таких, которые злоупотребляли алкоголем к началу лечения; в которых отмечается стойкое повышение уровня печеночных ферментов; какие имеют заболевание печенки в анамнезе или семейный анамнез наследственных заболеваний печенки; какие больные сахарным диабетом, ожирением; какие имели раньше контакт с гепатотоксическими препаратами или химическими веществами, проходили длительное лечение метотрексатом или получили его в суммарной дозе 1,5 г или больше.

Контроль печеночных ферментов в сыворотке крови.

Сообщали о транзиторном повышении уровней трансаминаз(до 2-3 раз сверх верхнего предела нормы) у некоторых пациентов. В случае стойкого повышения активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.

Поскольку метотрексат делает токсичное действие на печенку, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксические препараты. Также необходимо избегать или значительно ограничить потребление алкоголя. Особенно тщательным образом нужно контролировать уровни печеночных ферментов у пациентов, которые получают сопутствующую терапию другими гепатотоксическими и гематотоксичними препаратами(в частности лефлуномидом).

Биопсия печенки. Достаточных доказательств в поддержку проведения биопсии печенки с целью контроля гепатотоксичности у пациентов с ревматологическими заболеваниями нет. В случае более длительного лечения тяжелых форм псориаза с помощью метотрексату, в связи с возможностью развития гепатотоксичности следует проводить биопсию печенки. Следует различать пациентов с нормальным и повышенным риском гепатотоксичности.

Если результат биопсии печенки свидетельствует только о незначительных изменениях(I, II, IIIa за шкалой Роуніка), терапию метотрексатом можно продолжать при тщательном мониторинге состояния пациентов. Если у пациентов наблюдаются завышенные показатели печеночных проб, которые делают невозможной биопсию печенки или в которых данные биопсии печенки подтверждают умеренные или тяжелые изменения(IIIb или IV за шкалой Роуніка), таким пациентам прием метотрексату следует прекратить.

Пациенты без факторов риска. Согласно современным медицинским знаниям, в проведении биопсии печенки нет необходимости к достижению накопленной дозы 1,0-1,5 г.

Пациенты, которые имеют факторы риска. Факторы риска в первую очередь включают: злоупотребление алкоголем в анамнезе; стойкое увеличение количества ферментов печенки; анамнестическая гепатопатия, которая включает хронический гепатит B или C; наследственная гепатопатия в семейном анамнезе и во вторую очередь(с возможной низшей значимостью) : сахарный диабет; ожирение; лечение гепатотоксическими препаратами или химиопрепаратами. Таким пациентам рекомендуется проведение биопсии печенки под время или сразу после начала лечения метотрексатом. Поскольку незначительный процент пациентов прекращает лечение по различным причинам в течение 2-4 месяцев, первая биопсия может быть проведена после первой фазы. Биопсию следует проводить, когда предусмотрено долговременное лечение. Повторные биопсии печенки рекомендуются после достижения накопленной дозы 1,0-1,5 г.

В проведении биопсии печенки нет необходимости в следующих случаях: пациенты пожилого возраста; пациенты с острыми заболеваниями; пациенты, которым противопоказанное проведение биопсии печенки(такие как нарушение сердечной деятельности, изменения параметров коагуляции крови); пациенты с небольшой продолжительностью жизни.

Может возникнуть необходимость в регулярном проведении обследований : в начале лечения; при повышении дозы; при высоком риске повышения уровня метотрексату в крови (например, обезвоживание, нарушение функции печенки, дополнительная или повышенная доза препаратов, которые вводятся сопутствующий, таких как НПЗП.

Функциональные почечные пробы и исследования мочи. Поскольку метотрексат выводится преимущественно с мочой, у пациентов с нарушениями функции нырок может наблюдаться повышение концентрации метотрексату в крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательным образом контролировать состояние пациентов, в которых возможные нарушения функции почек(например, больных пожилого возраста). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, которые снижают экскрецию метотрексату, делают неблагоприятное действие на почки(в частности НПЗП) или на систему кроветворения. Дегидратация также может потенцировать токсичное действие метотрексату. Рекомендовано провести процедуры из олужнення мочи и увеличения диуреза.

Исследование дыхательной системы. Возможное развитие острого или хронического интерстициального пневмонита, который часто сопровождается эозинофилией в крови, также сообщали о летальных случаях. К типичным симптомам, наличие которых необходимо проверять при каждом контрольном визите, принадлежат одышка, кашель(особенно сухой, непродуктивный кашель) и повышение температуры тела. Пациентам необходимо сообщать о риске развития пневмонита и предупреждать о необходимости немедленного обращения к своему врачу при появлении у них стойкого кашля или одышки. Для пациентов с симптомами поражения легких применения метотрексату следует прекратить и провести тщательное обследование(в том числе флюорографическое исследование) с целью исключения возможности инфекции. При подозрении на наличие заболевания легких, вызванное метотрексатом, следует начать лечение кортикостероидами без возобновления терапии метотрексатом. Легочные симптомы требуют проведения быстрой диагностики и прекращения лечения метотрексатом. Пневмонит может возникнуть на фоне любых доз.

Потенциально летальные оппортунистичные инфекции, в частности пневмония Pneumocystis - carinii, могут возникать на фоне лечения метотрексатом. При наличии у пациента симптомов нарушений легочных функций следует принимать во внимание возможность наличия пневмонии Pneumocystis - carinii.

Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особенная осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными хроническими инфекциями(такими как оперизувальний лишай, туберкулез, гепатит В или С) через их возможную активацию. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

У пациентов, которые получают метотрексат в низких дозах, может развиваться злокачественная лимфома; в таких случаях лечения метотрексатом следует прекратить. При отсутствии спонтанной регрессии лимфомы необходимо начать терапию цитотоксическими лекарственными средствами.

К началу лечения метотрексатом следует устранить плевральные потовыделения и асциты.

Диарея и язвенный стоматит могут быть признаками токсичного действия и требуют прекращения лечения через риск развития геморрагического энтерита и летальных случаев в результате перфорации кишечнику.

Витаминные препараты и другие продукты, которые содержат фоллиевую кислоту, фолинову кислоту или их производные, могут снижать эффективность метотрексату.

Применение детям в возрасте до 3 лет не рекомендовано из-за отсутствия достаточных данных относительно эффективности и безопасности применения препарата этой категории пациентов.

При лечении метотрексатом возможное возобновление дерматита, индуктируемого облучением, и солнечных ожогов(ремиссия побочных эффектов). Во время УФ-опромінення с одновременным применением метотрексату могут заостряться проявления псориаза.

После терапии лекарственными средствами, которые усиливают миелотоксичну действую, а также после облучения, в т.ч костного мозга, снижается резерв костного мозга. На фоне терапии метотрексатом это может привести к повышенной чувствительности костного мозга и подавления гематопоэтической функции костного мозга. При проведении долговременной терапии с применением метотрексату необходимое проведение биопсии костного мозга.

При одновременном приложении с лучевой терапией метотрексат может увеличивать риск некроза мягких тканей.

В случае острого лимфобластного лейкоза метотрексат может повлечь боль в эпигастральном участке с левой стороны(воспаление капсулы селезенки через распад лейкемических клеток).

Таблетки метотрексат "Ебеве" содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

Метотрексат следует применять с большой осторожностью при лечении пациентов из миелосупресиею, нарушениями функции почек, пептической язвой, язвенным колитом, язвенным стоматитом, диареей, плохим общим положением, а также при лечении маленьких детей и людей пожилого возраста.

При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование к началу лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапию метотрексатом не назначать.

При появлении симптомов токсичного действия на пищеварительный тракт(обычно сначала развивается стоматит) лечения метотрексатом должно быть приостановлено, поскольку в случае продолжения терапии возможное развитие геморрагического энтерита и перфорация кишечнику, что представляют угрозу для жизни пациента. Состояния, которые приводят к обезвоживанию организма, такие как блюет, диарея, стоматит, могут повысить токсичность метотрексату за счет повышения уровня препарата в организме. В этих случаях следует прекратить применение метотрексату к исчезновению симптомов.

У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела("третье пространство") такие как асциты и плевральное потовыделение, период полувыведения метотрексату из плазмы крови длиннее.

С особенной осторожностью следует принимать метотрексат при инсулинозависимом сахарном диабете и нарушении функции легких.

Сообщали об отдельных случаях развития цирроза печенки на фоне терапии с применением метотрексату без предыдущего увеличения активности трансаминаз.

Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может повлечь синдром лизиса опухоли у больных с быстро прогрессирующими опухолями. Для предотвращения или уменьшения проявлений этого состояния следует употребить соответствующих пидтримуючих и фармакологических мероприятий.

Серьезные, иногда с летальным следствием кожные реакции, такие как синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз(синдром Лайелла), в отдельных случаях отмечались даже после разового или длительного приема метотрексату.

Защитную терапию фолинатом кальция(неотложная терапия) следует проводить после терапии метотрексатом, начиная с дозы 100 мг/м2 площади поверхности тела. В зависимости от дозы метотрексату и длительности инфузии необходимо вводить разные дозы фолинату кальция для защиты нормальных клеток от токсичного действия метотрексату.

Надлежащую неотложную терапию фолинатом кальция следует начинать в течение 42-48 часов после введения метотрексату. Поэтому концентрацию метотрексату следует контролировать через 24, 48 и 72 часы и продолжать контроль в случае необходимости с целью определения длительности периода проведения неотложной терапии фолинатом кальция.

А при лечении псориаза и псориазного артрита проводить контроль концентрации метотрексату нужно в течение двух первых недель - один раз на неделю, в течение следующего месяца - каждые две недели, потом - в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента, по крайней мере один раз на месяц.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Применение метотрексату в период беременности противопоказано. Исследования выявили тератогенное действие метотрексату(препарат вызывал гибель плода та/або урожденные изъяны развития, особенно при применении в И триместре беременности), потому его не следует применять в период беременности. При применении препарата у ограниченной группы беременных женщин(42) отмечено увеличение частоты(1: 14) изъянов развития(краниальних, сердечно-сосудистых и дистальных). В случае отмены метотрексату к зачатию случаи отклонений от нормального хода беременности не зарегистрированы. К началу терапии препаратом следует наверное изъять возможность наличия беременности у женщин репродуктивного возраста с применением надлежащих мероприятий(как тесты на беременность).

Пациенты репродуктивного возраста(и женщины, и мужчины) и их партнеры должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом метотрексат "Ебеве". Если пациентка или партнерша мужчины, который лечится метотрексатом, все же забеременеет, необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска неблагоприятного влияния метотрексату на плод. Учитывая возможную генотоксичну действую метотрексату всем женщинам, которые желают забеременеть, рекомендуется обратиться за консультацией к специалистам из генетики при возможности перед лечением препаратом, а мужчинам - посоветоваться со специалистами относительно возможности консервирования спермы к началу терапии.

Поскольку метотрексат проникает в материнское молоко и может проявлять токсичное действие на младенцев, лечение препаратом противопоказано в период грудного кормления. При необходимости применения препарата кормления следует прекратить к началу терапии.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Метотрексат оказывает слабое или умеренное неблагоприятное влияние на способность руководить автотранспортом или другими механизмами. При лечении метотрексатом могут наблюдаться такие побочные эффекты со стороны центральной нервной системы как утомляемость, спутывание сознания, сонливость; способность руководить машинами и механизмами может нарушаться в одиночных случаях. Эти нарушения проявляются в большей степени при сочетании с алкоголем.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом метотрексат "Ебеве" должен осуществляться под надзором врача-онколога, дерматолога или ревматолога, а также терапевта. Препарат принимать 1 раз в неделю.

Врач, который выписывает рецепт, может обозначить на рецепте день приема препарата.

Таблетки глотать не розжовуючи, за 1 час до или через 1,5-2 часы после принятия еды.

Дозы при ревматоидном артрите и псориазе

Псориаз. Рекомендованная начальная доза взрослым представляет 2,5 мг трижды на неделю с 12‑часовыми интервалами или 7,5 мг 1 раз в неделю.

Ревматоидный артрит. Начальная доза взрослым представляет 7,5 мг на неделю одноразово. Обычно терапевтический эффект достигается на протяжении 6 недель с дальнейшим улучшением состояния пациента в течение следующих 12 недели или больше. При отсутствии терапевтического эффекта и признаков токсичности через 6-8 недели лечения недельную дозу препарата можно постепенно увеличивать на 2,5 мг.

Обычная оптимальная доза находится в диапазоне от 7,5 до 15 мг и не должна превышать 20 мг на неделю. В случае отсутствия терапевтического эффекта через 8 недели лечения с применением максимальной дозы прием метотрексату следует прекратить. При достижении терапевтического эффекта пидтримуюча доза препарата должна быть снижена до самого низкого возможного уровня. Оптимальная длительность лечения метотрексатом теперь не установлена, однако предыдущие данные свидетельствуют о сохранении начального эффекта по меньшей мере в течение 2 лет при применении пидтримуючих доз. После прекращения лечения препаратом симптомы болезни могут проявиться опять через 3-6 недели.

Как цитостатический препарат.

Метотрексат можно применять перорально в дозах до 30 мг/м2, высшие дозы необходимо вводить парентеральный.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек

Метотрексат "Ебеве" необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции почек. Дозы следует корректировать в зависимости от клиренса креатинина(при клиренсе > 50 мл/хв снижать дозу нет потребности, при клиренсе 20-50 мл/хв дозу снижать на 50 %, а при клиренсе < 20 мл/хв метотрексат не назначать).

Лечение пациентов с нарушениями функций печенки

Метотрексат "Ебеве" назначать с большой осторожностью(если это очень нужно) пациентам со значительными нарушениями функций печенки(имеющимися или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем). Метотрексат нельзя применять при уровне билирубину > 85,5 мкмоль/л.

Лечение пациентов пожилого возраста

Поскольку с возрастом ухудшается функция печенки и почек, а также снижаются резервы фолатов, может быть целесообразным снижение доз для пациентов пожилого возраста.

Деть.

Препарат применять детям, больным острым лимфоцитарным лейкозом(как пидтримуюча терапия). Не рекомендуется применять детям до 3 лет, поскольку нет достаточной информации относительно эффективности и безопасности препарата для этой группы пациентов.

Передозировка

Симптомы передозировки. Наблюдаются преимущественно симптомы, связанные с притеснением системы кроветворения. Симптомы включают лейкоцитопению, тромбоцитопению, анемию, панцитопению, нейтропению, притеснение костного мозга, воспаления слизистых оболочек, стоматит, образование язв в ротовой полости, тошноту, блюет, образование язв и кровотечения в желудочно-кишечном тракте. У некоторых пациентов симптомы передозировки отсутствовали.

Сообщали о летальных случаях в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластичной анемии. Также сообщали о случаях передозировки, которые иногда имели летальные последствия, при ошибочном пероральном приеме метотрексату ежедневно вместо 1 раза на неделю. Симптомы, которые отмечались в таких случаях, в большинстве касались гематологических или желудочно-кишечных реакций.

Лечение при передозировке. Специфическим антидотом метотрексату является кальцию фолинат. Он нейтрализует побочные токсичные эффекты метотрексату.

В случае случайной передозировки кальция фолинат следует вводить внутривенно или внутримышечно в дозе, которая равняется или превышает дозу метотрексату, не позже, чем через 1 час после применения метотрексату. Потом вводить еще несколько доз кальция фолинату, пока концентрация метотрексату в сыворотке крови не станет ниже 10-7 моль. При снижении уровня лейкоцитов при приеме низких доз метотрексату, например, 6-12 мг, внутривенную или внутримышечную терапию кальция фолинатом следует начинать как можно быстрее, с дальнейшим многоразовым приемом препарата(минимум 4 разы) в таких же дозах с интервалом 3-6 часы. В случае значительной передозировки может возникнуть необходимость в гидратации организма и пидлужування мочи для предотвращения выпадения осадка метотрексату та/або его метаболитив в почечных канальцях. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведения метотрексату. Обеспечить эффективный клиренс метотрексату позволяет интенсивный интермитуючий гемодиализ с использованием диализаторов с высокой проницаемостью("high-flux").

Побочные реакции

Самыми серьезными побочными эффектами при лечении метотрексатом являются притеснение системы кроветворения и нежелательные реакции со стороны пищеварительного тракта. В большинстве случаев побочные реакции имеют обратный характер в случае их раннего выявления. При их появлении необходимо уменьшить дозу препарата или прекратить терапию и принять необходимые меры. Повторное применение терапии метотрексатом проводить с осторожностью, после тщательной оценки необходимости в таком лечении и с усиленным контролем через возможное возобновление токсичности.

Со стороны сердечной системы

Потовыделение в полость перикарда, тампонада перикарда, перикардит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Подавление функции костного мозга(проявляется преимущественно в виде лейкопении, хотя возможны тромбоцитопения, анемия или их комбинации); панцитопения, мегалобластна анемия.

В одиночных случаях сообщали о тяжелом прогрессирующем притеснении функции костного мозга, агранулоцитоз, апластична анемия. Лимфаденопатия, лимфопролиферативные заболевания(частично оборотные), эозинофилия и нейтропения. Первыми признаками опасных для жизни осложнений могут быть: повышение температуры, боль в горле, язвы слизистой оболочки полости рта, жалобы, подобные таким, которые возникают при гриппе, сильная утомляемость, носовое кровотечение и кровоизлияния в кожу. Следует немедленно прекратить прием метотрексату при значительном снижении количества эритроцитов.

Со стороны нервной системы

Сонливость, головная боль, утомляемость. При терапии низкими дозами метотрексату возможны незначительные транзиторные нарушения когнитивных функций, необычные ощущения в участке черепа.

В некоторых случаях отмеченные нарушения зрения, боль, миастения или парестезии в конечностях, изменения вкуса(металлический привкус в рту), эпилептические нападения, острый асептический менингит, который сопровождается параличом, блюет.

Со стороны органов зрения

Затуманивание зрения, раздражения глаз, конъюнктивит, ретинопатия, потеря зрения, периорбитальний отек, блефарит, эпифора и фотофобия, быстротечная слепота.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Хронический интерстициальный пневмонит(симптомы, которые свидетельствуют о потенциально серьезном поражении легких при интерстициальном пневмоните, : сухой непродуктивный кашель, одышка, повышение температуры тела). Сообщалось об остром отеке легких после перорального и интратекального применение метотрексату.

Сообщали о носовых кровотечениях, альвеолит, плевральное потовыделение. В некоторых случаях отмечались легочный фиброз, пневмоцистна пневмония, одышка, бронхиальная астма, фарингит, апноэ; реакции как при бронхиальной астме, что сопровождаются кашлем.

Были отдельные сообщения о синдроме, который проявляется плевральной болью и утолщением плевры(при лечении метотрексатом в высоких дозах).

Со стороны пищеварительного тракта

Потеря аппетита, тошнота, блюет, боли в животе, воспаление и образование язв ротовой полости и горла(особенно на протяжении первых 24-48 часы после применения метотрексату). Стоматит, диспепсия. Наблюдалась диарея(особенно на протяжении первых 24-48 часы после применения метотрексату). Язвы пищеварительного тракта и кровотечения. В отдельных случаях отмечались энтерит, мелена, гингивит. Действие метотрексату на слизистую оболочку кишечнику может повлечь развитие синдрома мальабсорбции или токсичное мегаколону.

Панкреатит, неинфекционный перитонит.

Со стороны почек и сечевидильной системы

Воспаление и язвы мочевого пузыря, нарушения функции почек, нарушения мочеиспускания. Сообщали о случаях почечной недостаточности, олигурии, анурии, нарушения электролитного баланса, азотемии. В отдельных случаях отмечалась протеинурия.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Екзантема, эритема, зуд. Наблюдались светочувствительность, аллопеция, оперизувальний лишай, васкулит, герпетиформные сыпи на коже, крапивница, выпадение волос, нарушения заживления ран, увеличения ревматических узлов, синдром Стівенса-Джонсона и эпидермальный некролиз(синдром Лайелла), болючисть псориатических поражений. При ультрафиолетовом облучении во время терапии метотрексатом псориатические поражения могут усиливаться. Зафиксированные случаи усиления пигментации кожи и ногтей, акнет, кровоизлияния в кожу, экхимоз, мультиформна эритема, эритематозные кожные высыпания. Были одиночные сообщения об острой паронихии, фурункулезе, телеангиектазию, гидраденит.

Сообщали об образовании язв на коже у больных псориазом. Возможные усиления пигментации ногтей, острая паронихия, фурункулез и гидраденит.

Со стороны мышечно-скелетной системы и мягких тканей

Артралгия, миалгия, остеопороз, стрессовые переломы.

Инфекции и инвазия

Снижение резистентности к инфекциям, фарингит; лихорадка. Отмечались сепсис, оппортунистичные инфекции(в некоторых случаях могут быть летальными), инфекции, вызванные цитомегаловирусом. Возможные случаи нокардиоза, гистоплазми, криптококового микоза и рассеянного простого герпеса.

Травмы и отравления

Были отдельные сообщения о повторном возникновении симптомов при радиационных или солнечных ожогах кожи в анамнезе.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования(в том числе кисты и полипы)

Сообщалось о развитии лимфом, которые в некоторых случаях регрессировали потом отмены метотрексату. Согласно последним данным не установлено, или увеличивается частота развития лимфом при лечении метотрексатом.

Со стороны сосудистой системы

Васкулит, кровотечения разной локализации, гипотензия, тромбоэмболические явления(в том числе тромбоз артерий и сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз ретинальних вен, легочная эмболия).

Эффекты общего характера и местные реакции

Лихорадка, общее недомогание, некроз.

Со стороны иммунной системы

Гіпогамаглобулінемія, аллергические реакции. В одиночных случаях отмечены иммуносупрессия, анафилактические реакции(анафилактический шок), аллергический васкулит.

Со стороны гепатобилиарной системы

Значительное повышение уровней печеночных трансаминаз. Сообщали о жировом перерождении печенки, фиброз и цирроз печенки(часто возникает, невзирая на то, что показатели печеночных ферментов в пределах нормы по данным регулярного контроля); диабетоподибний метаболизм; снижение уровня сывороточного альбумина. Острый гепатит и гепатотоксичность, иногда реактивация хронического гепатита, острая дистрофия печенки, острый гепатичний некроз, тяжелая форма нефропатии, почечная недостаточность, воспаление и образование язв мочевого пузыря, нарушения мочеиспускания, дизурия, олигурия, анурия, гиперурикемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, азотемия, гематурия, протеинурия.

Кроме этого, наблюдались герпетический гепатит и печеночная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Язвы и воспаления влагалища. Зафиксированные отдельные случаи потери либидо, импотенции, олигоспермии, расстройств менструального цикла, выделения из влагалища, бесплодия, гинекомастии.

Со стороны психической сферы

Депрессия, спутывание сознания, изменения настроения, иногда бессонница, преходящее нарушение восприятия.

Другие побочные реакции: вертиго, судороги, лейкопатия, патологические изменения легочных функциональных тестов, легочные осложнения в результате интерстициального альвеолиту, пневмонита и летальные случаи(симптомы могут включать: плохое самочувствие, осложнение дыхания, которое переходит к одышке в состоянии спокойствия, боль в груди), хронические обструктивные заболевания легких, гематамезис, увеличение билирубина, АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы, гематурия, тяжелые токсичные реакции со стороны кожи, нарушения заживления ран.

Частота и степень тяжести побочных эффектов зависят от доз и частоты приема метотрексату. Однако серьезные побочные эффекты могут наблюдаться даже при лечении низкими дозами, потому важно регулярно, через короткие интервалы времени контролировать состояние пациента.

Наблюдались такие побочные реакции как ексфолиативний дерматит, высыпание, цитомегаловирусная инфекция, уменьшение уровня альбуминив сыворотки крови, дыхательная недостаточность, лимфопролиферативные заболевания, нарушения сперматогенеза, аменорея, аборт, внутриутробная гибель плода, врожденные пороки развития.

Также сообщали о таких побочных реакциях, которые ассоциировались с применением метотрексату, как остеопороз, развитие сахарного диабета, другие метаболические нарушения и внезапное летальное следствие.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Не нуждается специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 50 таблетки в контейнере полипропилена, закрытом полиэтиленовой пробкой; по 1 контейнеру вместе с инструкцией для медицинского приложения в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ/EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG.

Гаупт Фарма Амарег ГмбХ/Haupt Pharma Amareg GmbH.

или:

Салютас Фарма ГмбХ/Salutas Pharma GmbH.

Гаупт Фарма Амарег ГмбХ/Haupt Pharma Amareg GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрия/Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.

Донаустауфер 378, 93055, Регенсбург, Германия/Donaustaufer Str. 378, 93055, Regensburg, Germany.

Или:

Отто-вон-Гюріке-Алеє 1, 39179, Барлебен, Германия/Otto - von - Guericke - Allee 1, 39179 Barleben, Germany.

Донаустауфер 378, 93055, Регенсбург, Германия/Donaustaufer Str. 378, 93055, Regensburg, Germany.

Другие медикаменты этого же производителя

ИРИНОТЕКАН &quot;ЕБЕВЕ&quot; — UA/10828/01/01

Форма: концентрат для раствора для инфузий, 20 мг/мл по 2 мл(40 мг), 5 мл(100 мг), 7,5 мл(150 мг), 15 мл(300 мг), 25 мл(500 мг) в флаконах № 1

МЕТОТРЕКСАТ &quot;ЕБЕВЕ&quot; — UA/0513/02/01

Форма: раствор для инъекций, 10 мг/мл по 1 мл(10 мг), по 5 мл(50 мг) в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке; по 0,75 мл(7,5 мг), по 1 мл(10 мг), по 1,5 мл(15 мг), по 2 мл(20 мг) в предварительно заполненном шприце; по 1 или по 5 предварительно заполненных шприцев в картонной коробке вместе со стерильной инъекционной иглой и салфетками

ВИНОРЕЛЬБИН &quot;ЕБЕВЕ&quot; — UA/4020/01/01

Форма: концентрат для раствора для инфузий, 10 мг/мл по 1 мл(10 мг) или 5 мл(50 мг) в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке

ОКСАЛИПЛАТИН &quot;ЕБЕВЕ&quot; — UA/6314/02/01

Форма: концентрат для раствора для инфузий, 5 мг/мл по 10 мл(50 мг), или 20 мл(100 мг), или 30 мл(150 мг), или 40 мл(200 мг) в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке

КАРБОПЛАТИН &quot;ЕБЕВЕ&quot; — UA/4960/01/01

Форма: концентрат для раствора для инфузий, 10 мг/мл по 5 мл(50 мг), 15 мл(150 мг), 45 мл(450 мг) в флаконе; по 1 флакону в коробке