Метотрексат &Quot;Ебеве&Quot;

Регистрационный номер: UA/0513/02/01

Импортёр: ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ
Страна: Австрия
Адреса импортёра: Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия

Форма

раствор для инъекций, 10 мг/мл по 1 мл(10 мг), по 5 мл(50 мг) в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке; по 0,75 мл(7,5 мг), по 1 мл(10 мг), по 1,5 мл(15 мг), по 2 мл(20 мг) в предварительно заполненном шприце; по 1 или по 5 предварительно заполненных шприцев в картонной коробке вместе со стерильной инъекционной иглой и салфетками

Состав

1 мл раствора содержит 10 мг метотрексату

Виробники препарату «Метотрексат &Quot;Ебеве&Quot;»

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ(полный цикл производства)
Страна производителя: Австрия
Адрес производителя: Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрия
МПЛ Микробиологишес Прюфлабор ГмбХ(тестирование)
Страна производителя: Австрия
Адрес производителя: Грабенвег 68, 6020 Инсбрук, Австрия
Лабор Л+С АГ(тестирование)
Страна производителя: Германия
Адрес производителя: Мангельсфельд 4, 5, 6, Бад Боклет-Гроссенбрах, Баєрн, 97708, Германия
Внимание:
Данный текст является неофициальным переводом с украинской версии.

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

МЕТОТРЕКСАТ "ЕБЕВЕ"

(METHOTREXAT «EBEWE»)

Состав

действующее вещество: methotrexate;

1 мл раствора содержит 10 мг метотрексату;

вспомогательные вещества: натрию хлорид, натрию гидроксид, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный желтый раствор.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фоллиевой кислоты.

Код АТХ L01B А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метотрексат является антагонистом фоллиевой кислоты и принадлежит к цитотоксическим средствам класса антиметаболитов. Он действует во время S- фазы клеточного цикла и конкурентно ингибуе фермент дигидрофолатредуктазу, предотвращая таким образом возобновление дигидрофолату к тетрагидрофолату, что является необходимым для синтеза ДНК и репликации клеток. Активно пролиферуючи ткани, такие как злокачественные образования, костный мозг, фетальни клетки, слизистая оболочка ротовой полости и кишечнику, клетки мочевого пузыря, обычно более чувствительные к метотрексату. Поскольку скорость пролиферации злокачественных тканей быстрее нормы, метотрексат может нарушать их развитие, не нанося необоротного вреда здоровым тканям.

Механизм действия метотрексату при ревматоидном артрите окончательно не установлен, возможно, он влияет на иммунные функции.

При псориазе скорость репликации эпителиальных клеток в коже намного более высока нормы. Эта разница в скорости пролиферации является основанием для применения метотрексату для контроля псориатического процесса.

Фармакокинетика.

Приблизительно 50 % метотрексату связывается с белками плазмы крови. После распределения метотрексат накапливается преимущественно в печенке, почках и селезенке в виде полиглутаматив, которые могут удерживаться в течение недель и месяцев. При применении в низких дозах в цереброспинальную жидкость проникает минимальное количество метотрексату. Терминальный период полувыведения метотрексату варьирует в широких пределах(3-17 часы) и в среднем представляет 6-7 часы. У пациентов с третьей камерой распределения(плевральным потовыделением, асцитом) период полувыведения метотрексату может быть до 4 раз больше.

Приблизительно 10 % принятой дозы метаболизуеться в печенке. Главным метаболитом метотрексату есть 7-гидроксиметотрексат.

Метотрексат екскретуеться преимущественно в неизмененном виде почками(путем фильтрации в клубочках и активной секреции в проксимальных канальцях).

Приблизительно 5-20 % метотрексату и 1-5 % 7-гидроксиметотрексату выводятся с желчью. Имеется выражена ентерогепатична рециркуляция метотрексату.

У пациентов с нарушениями функции почек выведения метотрексату происходит значительно медленнее. Неизвестно, или влияют нарушения функции печенки на выведение метотрексату.

Клинические характеристики

Показание

- Лечение разных злокачественных заболеваний, таких как острый лимфоцитарный лейкоз, неходжкинска лимфома, рак молочной железы, хориокарцинома.

- Лечение ревматоидного артрита.

- Лечение псориаза, особенно распространенного псориаза, распространенного пустулезного псориаза, псориатического артрита или псориатических поражений ногтей.

Противопоказание

- Гиперчувствительность к метотрексату или других компонентов препарата.

- Значительные нарушения функции печенки(уровень билирубина >85,5 мкмоль/л).

- Злоупотребление алкоголем.

- Нарушение функции почек(клиренс креатинина < 20 мл/хв).

- Нарушение со стороны системы кроветворения(в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия).

- Тяжелые, острые или хронические инфекции(например туберкулез или ВИЧ).

- Стоматит, язвы слизистой оболочки ротовой полости или пищеварительного тракта.

- Период беременности или кормления груддю.

- Вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Особенные меры безопасности

При манипуляциях с препаратом необходимо придерживаться правил обращения с цитотоксическими веществами. Необходимо принимать меры(пользоваться защитными перчатками и очками) для предотвращения попадания растворов метотрексату на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же таки попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок следует немедленно промыть большим количеством воды. Для устранения временного ощущения печиння можно пользоваться смягчающим кремом для рук. При наличии угрозы абсорбции большого количества метотрексату, независимо от пути абсорбции, необходимое лечение с применением лейковорину. Беременным медицинским работникам нельзя работать с препаратом.

Остатки препарата и все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления раствора для инфузий и введения препарата, необходимо уничтожать согласно утвержденной процедуре утилизации отходов цитотоксических веществ.

В случае амбулаторного приложения не следует выливать остатки препарата в канализацию или выбрасывать их с другими отходами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Алкоголь, гепатотоксические и гематотоксични препараты

Риск гепатотоксического действия метотрексату растет в случае регулярного употребления алкоголя или сопутствующего применения других гепатотоксических препаратов. При лечении метотрексатом пациентов, которые принимают другие гепато- и гематотоксични препараты(например лефлуномид, метамизол), необходима особенная осторожность. Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например ацитретином или этретинатом, увеличивает риск развития гепатотоксичности. При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом частота развития панцитопении и гепатотоксических эффектов увеличивается.

Пероральные антибиотики

Антибиотики для перорального приложения(в частности тетрациклини, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, которые не абсорбируются) могут влиять на ентерогепатичну циркуляцию в результате ингибування микрофлоры кишечнику или притеснение бактериального метаболизма.

Антибиотики

Такие антибиотики как пенициллины, гликопептиды, сульфонамид, ципрофлоксацин и цефалотин в одиночных случаях могут снижать почечный клиренс метотрексату, в результате чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсичное действие на систему кроветворения и пищеварительный тракт. Ципрофлоксацин также снижает канальцеву секрецию в почках, потому применение метотрексату с этим антибиотиком должен проходить под тщательным надзором.

Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразол и нестероидные противовоспалительные препараты

Пробенецид, слабые органические кислоты(например петлевые диуретики) и пиразол(фенилбутазон) могут замедлять выведение метотрексату, в результате чего может расти его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсичных эффектов также растет в случае комбинированного применения метотрексату в низких дозах и нестероидных противовоспалительных препаратов(НПЗП) или салицилатов.

Препараты, которые действуют неблагоприятно на костный мозг

При сопутствующей терапии препаратами, которые могут вызывать побочные эффекты на костный мозг(такими как сульфонамид, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений.

Препараты, которые вызывают дефицит фолатов

При сопутствующей терапии препаратами, которые вызывают дефицит фолатов(например сульфонамидом, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсичное действие метотрексату может усиливаться. Особенная осторожность также необходима при лечении пациентов с имеющимся дефицитом фоллиевой кислоты в организме.

Другие протиревматични препараты

При комбинированном приложении с другими протиревматичними препаратами(например солями золота, пенициламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсичное действие метотрексату обычно не усиливается.

Сульфасалазин

Хотя при комбинированном приложении из сульфасалазином действие метотрексату может потенцироваться в результате притеснения синтеза фоллиевой кислоты сульфасалазином(в результате чего может расти частота побочных эффектов), во время нескольких клинических исследований такие эффекты наблюдались лишь в одиночных случаях.

Ингибиторы протонного насоса

При одновременном применении метотрексату и ингибиторов протонной помпы(например, омепразолу, пантопразолу или лансопразолу) может наблюдаться снижение или задержка почечного клиренса метотрексату. Пантопразол может ингибувати почечную элиминацию метаболиту 7-гидроксиметотрексату, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремору. Следует, в случае возможности, избегать одновременного применения ингибиторов протонной помпы из метотрексатом в высоких дозах. Эти препараты следует с осторожностью применять пациентам с почечной недостаточностью.

Напитки, которые содержат кофеин, теофиллин

Во время лечения метотрексатом необходимо избегать чрезмерного употребления напитков, которые содержат кофеин(кофе, сладких напитков, которые содержат кофеин, черного чая) и теофиллин, поскольку эффективность метотрексату может снижаться.

Необходимо принимать во внимание фармакокинетичну взаимодействую между метотрексатом и флуклоксацилином(при этом снижается площадь под фармакокинетичной кривой для метотрексату), антиконвульсантами(снижается концентрация метотрексату в крови) и 5-фторурацилом(увеличивается период полувыведения 5-фторурацилу). После применения метотрексату вместе с Оксациллином и омепразолом в отдельных случаях было отмечено существенное повышение концентрации метотрексату в сыворотке крови. Сообщали о взаимодействии между лефлуномидом и метотрексатом(с развитием цирроза печенки, скелетно-мышечных инфекций и уменьшением количеству тромбоцитов). Необходимо с осторожностью применять метотрексат в комбинации с иммуномодуляторами при проведении ортопедических операций, когда уязвимость к инфицированию увеличивается. Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, противозачаточные средства для перорального приложения, тетрациклини, производные амидопирина, сульфонамид и р-аминобензоева кислота вытесняют метотрексат из связей с альбумином сыворотки крови, в результате чего растет биологическая доступность последнего(опосредствованное увеличение дозы).

В случае одновременного приложения с другими цитостатиками клиренс метотрексату может снижаться.

Витаминные комплексы и препараты железа для перорального приложения, что содержат фоллиевую кислоту, могут изменять реакцию организма на терапию метотрексатом.

Средства для анестезии на основе окиси азота могут усиливать влияние метотрексату на метаболическое превращение фоллиевой кислоты, следствием чего есть непрогнозируемое притеснение функций костного мозга высокой степени тяжести и стоматит. Для снижения интенсивности таких явлений необходимое введение фолинату кальция.

L- аспарагиназа имеет антагонистичный эффект на метотрексат при сопутствующем введении.

Колестирамин может усиливать позаниркове выведение метотрексату за счет вмешательства в процесс ентерогепатичной циркуляции.

При одновременном введении концентрата эритроцитов нужен специальный надзор за пациентом. У пациентов, которым проводится переливание крови после инфузий метотрексату в течение 24 часов, может отмечаться повышенная токсичность через длительные высокие концентрации метотрексату в сыворотке крови.

В одиночных случаях кортикостероиды предопределяли дисеминований опоясывающий лишай в пациентов с опоясывающим лишаем или постгерпетическую невралгию при одновременном применении метотрексату.

Сопутствующее применение меркаптопурина и метотрексату может повысить концентрацию меркаптопурина в плазме крови, вероятно, за счет замедления метаболизации меркаптопурина.

Таким образом, одновременное приложение может требовать корректировки дозы.

Снижение уровня фенитоину в плазме крови наблюдалось у пациентов с острым лимфобластным лейкозом во время индукционной терапии, которая, в добавление к преднизону, винкристину и 6-меркаптопурину, также включала метотрексат в высокой дозе из кальция фолинатом как защитной терапией.

Пириметамин или ко-тримоксазол в сочетании с метотрексатом могут повлечь панцитопению, вероятно, через дополнительное ингибування редуктази дигидрофолиевой кислоты под действием этих веществ и метотрексату.

Введение прокарбазину во время терапии метотрексатом в высоких дозах увеличивает риск нарушения функции почек.

При применении метотрексату в комбинации с другими лекарственными средствами цитостатического действия следует учитывать замедленное выведение метотрексату.

При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексату возможное увеличение риска некроза мягких тканей и костей.

Особенности применения

Поскольку метотрексат "Ебеве" не содержит консервантов, допускается лишь одноразовый отбор препарата из флакона или ампулы, а неиспользованные растворы нужно утилизировать.

Метотрексат "Ебеве" нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном мешке или флаконе.

Метотрексат следует применять с большой осторожностью при лечении пациентов из миелосупресиею, нарушениями функции почек, пептической язвой, язвенным колитом, язвенным стоматитом, диареей, плохим общим положением, а также при лечении детей и пациентов пожилого возраста.

При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование к началу лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапию метотрексатом не следует назначать.

При появлении симптомов токсичного действия на пищеварительный тракт(обычно сначала развивается стоматит) лечения метотрексатом следует приостановить, поскольку в случае продолжения терапии возможны развитие геморрагического энтерита и перфорация кишечнику, которые представляют угрозу для жизни пациента.

Во время терапии метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным надзором для своевременного выявления признаков возможного токсичного действия и побочных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсичных реакций, пациентов необходимо детально проинформировать относительно возможных осложнений и рекомендованных мер предосторожностей.

Введение дозами, которые превышают 20 мг на неделю, ассоциируется со значительным ростом токсичного влияния, особенно с притеснением функций костного мозга.

Следует не допускать попадания метотрексату на кожу и слизистые оболочки. В случае контакта загрязненный участок следует промыть большим количеством воды.

Рекомендованные исследования и меры предосторожностей

Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии потом перерывы необходимо провести анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов, билирубина, альбумина сыворотки крови, а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний назначают исследование с целью исключения туберкулеза и гепатита.

Во время лечения метотрексатом(в течение двух первых недель - один раз на неделю, в течение следующего месяца - каждые две недели, потом, в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента - по крайней мере один раз на месяц в течение следующих 6 месяцы и не реже, чем каждые 3 месяцы в дальнейшем; при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) следует проводить нижеозначенные исследования.

Обследование ротовой полости и горла для выявления изменений слизистых оболочек.

Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызывать притеснение системы кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечения метотрексатом следует немедленно прекратить и назначать симптоматическую пидтримуючу терапию. Пациентов необходимо проинструктировать относительно необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, которые свидетельствуют о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксичними препаратами(например лефлуномидом) необходимо тщательным образом следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. Лейкопения и тромбоцитопения обычно возникают на 4-14-й день после введения метотрексату. Вторая фаза лейкопении редко возникает на 12-21-й день после применения метотрексату. При лечении опухолевых заболеваний терапию метотрексатом следует продолжать, только если потенциальная польза перевешивает риск тяжелой миелосупресии. Первыми признаками этих опасных для жизни осложнений могут быть: лихорадка, боль в горле, язвы слизистой оболочки полости рта, гриппоподобные симптомы, сильное истощение, носовые и кожные кровотечения. Во время длительной терапии у пациентов пожилого возраста наблюдалась мегалобластна анемия. При проведении долговременной терапии с применением метотрексату необходимое проведение биопсии костного мозга.

Функциональные печеночные пробы. Особенное внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печенки. Лечения метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае любых отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печенки. Обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть продолжено. При применении метотрексату за ревматологическими показаниями нет оснований для проведения биопсии печенки с целью мониторинга гепатотоксического действия препарата. При лечении больных псориазом необходимо оценивать целесообразность проведения биопсии печенки к или в процессе лечения метотрексатом, выходя из современных научных рекомендаций. При такой оценке необходимо дифференцировать пациентов без факторов риска и пациентов группы риска(например тех, которые раньше злоупотребляли алкоголем, в которых стойко повышенный уровень активности печеночных ферментов, имеющиеся заболевания печенки в анамнезе, наследственные заболевания печенки в семейном анамнезе, больных сахарным диабетом, пациентов с чрезмерной массой тела, а также тех, которые раньше принимали гепатотоксические препараты или контактировали с гепатотоксическими химическими веществами).

Сообщали о транзиторном повышении уровней трансаминаз(до 2-3 раз выше верхнего предела нормы) у некоторых пациентов. В случае стойкого повышения активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.

Пробы для определения активности ферментов не дают возможность надежно прогнозировать морфологические изменения в результате гепатотоксического влияния, то есть даже при нормальных уровнях трансминаз имеющийся фиброз можно определить лишь по результатам гистологического анализа или, реже ‒ имеющийся цирроз печенки.

Необходимые дальнейшие исследования для определения того, или есть серийные биохимические тесты печенки или тесты на определение содержимого пропептиду коллагена ІІІ типа достаточными для своевременного выявления гепатотоксического влияния. Подобные оценки должны быть дифференцированными, с учитыванием отсутствия или наличия факторов риска у пациента, таких, например, как злоупотребление в прошлом алкоголем, стойкое повышение содержимого печеночных ферментов, заболевания печенки в анамнезе, наличие наследственных заболеваний печенки у членов семьи, сахарный диабет, ожирение и предыдущее лечение гепатотоксическими лекарственными средствами или контакт с гепатотоксическими химикатами, или длительная терапия с применением метотрексату, или получение этих препаратов совокупными дозами 1,5 г и больше. При стойком увеличении активности печеночных ферментов следует рассмотреть целесообразность уменьшения дозы или отмена дальнейшей терапии.

Поскольку метотрексат делает токсичное действие на печенку, в период лечения препаратом не следует без неотложной надобности назначать другие гепатотоксические препараты. Также необходимо избегать или в значительной степени ограничить употребление алкоголя. Особенно тщательным образом контролировать уровни печеночных ферментов нужно у пациентов, которые получают сопутствующую терапию другими гепатотоксическими и гематотоксичними препаратами(в частности лефлуномидом).

Метотрексат может повлечь реактивацию инфекции гепатита В или ее осложнение, в некоторых случаях - с летальными последствиями. Некоторые случаи реактивации гепатита В имели место потом отмены метотрексату.

Особенная осторожность нужна при проведении терапии пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку есть сообщение об отдельных случаях развития цирроза печенки на фоне терапии с применением метотрексату без предыдущего увеличения активности трансаминаз.

Функциональные почечные пробы и исследования мочи. В случае повышения содержимого креатинина в сыворотке крови необходимо уменьшить дозу препарата. В случае повышения содержимого креатинина в сыворотке крови до уровня свыше 2 мг/мл дальнейшую терапию с применением метотрексату проводить не следует. Поскольку метотрексат выводится преимущественно с мочой, у пациентов с нарушениями функции нырок может наблюдаться повышение концентрации метотрексату в крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательным образом контролировать состояние пациентов, в которых возможные нарушения функции почек(например пациентов пожилого возраста). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, которые снижают экскрецию метотрексату, делают неблагоприятное действие на почки(в частности нестероидные противовоспалительные препараты) или на систему кроветворения. Дегидратация также может потенцировать токсичное действие метотрексату. Рекомендовано увеличение щелочности мочи и форсированный диурез.

Исследование дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и в случае необходимости назначать соответствующие исследования. Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексату. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики(особенно сухого непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат следует отменять и тщательным образом обследовать больного. Хотя клиническая картина может варьировать, у типичного пациента с легочным заболеванием, вызванным применением метотрексату, наблюдается повышение температуры тела, кашель с удушьем, гипоксемия, а также легочный инфильтрат на рентгеновских снимках. При дифференциальной диагностике необходимо исключать инфекционные заболевания. Поражение легких может развиваться при лечении метотрексатом в любых дозах. Заболевания легких, вызванные метотрексатом, не всегда являются полностью оборотными. Заболевания легких, вызванные метотрексатом, такие как пневмонит, могут начинаться внезапно и на любом этапе терапии, не всегда проходят полностью и наблюдались при применении метотрексату во всех терапевтических дозах(в том числе в низкой дозе 7,5 мг/неделя). В случае заболевания легких, вызванного метотрексатом, следует брать кортикостероидную терапию. В дальнейшем терапия с применением метотрексату не возобновляется.

В период терапии с применением метотрексату возможны оппортунистичные инфекции, в том числе плазмоклитинна пневмония, которая может привести к летальному следствию. При наличии у пациента симптомов нарушений легочных функций следует принимать во внимание возможность наличия плазмоклитинной пневмонии.

Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особенная осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными хроническими инфекциями(такими как оперизувальний лишай, туберкулез, гепатит В или С) через их возможную активацию. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Метотрексат может повышать риск развития новообразований(преимущественно лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, которые получают метотрексат в низких дозах. В таких случаях препарат следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, следует назначать терапию цитотоксическими препаратами.

У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях организма("третье пространство"), таким как асцит или плевральное потовыделение, длительность периода полувыведения метотрексату из плазмы крови увеличивается.

Необходимое устранение плеврального потовыделения или асцита к началу терапии с применением метотрексату. Нарушение, которое является причиной обезвоживания организма, такие как блюет, диарея, стоматит, могут повышать токсичное влияние метотрексату в результате увеличения его концентрации. В таких случаях дальнейшее проведение терапии следует временно прервать к устранению таких симптомов. Очень важно выявить пациентов с возможным увеличением концентрации метотрексату в течение 48 часов после введения, поскольку токсичное влияние метотрексату может быть необоротным. Диарея и язвенный стоматит могут быть проявлениями токсичного влияния и требуют временного прекращения дальнейшей терапии, иначе - возможен геморрагический энтерит и летальное следствие через перфорацию стенки кишечнику.

В случае блюет с кровью, черного цвета опорожнений или наличия в опорожнениях крови дальнейшую терапию следует отменить.

Витаминные препараты и другие продукты, которые содержат фоллиевую кислоту, фолинову кислоту или их производные, могут снижать эффективность терапии с применением метотрексату.

К началу лечения метотрексатом "Ебеве" необходимо исключить беременность. Метотрексат делает эмбриотоксическое и тератогенное действие, а также может повлечь аборт. В период лечения метотрексатом нарушается сперматогенез и овогенез, который может привести к нарушению фертильности. Эти эффекты являются оборотными после прекращения терапии препаратом. Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста следует пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения, а также в течение шести месяцев после окончания терапии метотрексатом. Врач должен информировать пациентов репродуктивного возраста и их партнеров о возможном неблагоприятном влиянии метотрексату на плод.

Токсичное влияние на кожу. В связи с риском развития реакций фототоксичности пациентам следует избегать солнечного облучения и посещений солярия. Серьезные, иногда с летальным следствием кожные реакции, такие как синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз(синдром Лайелла), отмечались после разового или длительного приема метотрексату.

Хорошо известны угрожающие для жизни последствия интратекального введения метотрексату, потому в каждом индивидуальном случае необходимо оценивать соотношение риска и ожидаемой пользы от терапии, а также контролировать состояние пациента на предмет появления признаков нейротоксичности(повреждение центральной нервной системы(ЦНС), раздражения мозговых оболочек, временный или постоянный паралич, энцефалопатия). При появлении первых признаков серьезных побочных эффектов препарат следует отменить.

Внутривенное введение метотрексату может привести к острому энцефалиту и острой энцефалопатии с летальным следствием.

Случаи тяжелых неврологических побочных эффектов, начиная от головной боли к параличу, запятые, и случаи инсульта наблюдались у подростков и молодых людей, которые получали метотрексат в сочетании с цитарабином.

Особенная осторожность нужна при одновременном применении нестероидных противовоспалительных средств(НПЗЗ) и метотрексату. В этом контексте при одновременном применении метотрексату(особенно в высоких дозах) и НПЗЗ сообщали о серьезных побочных явлениях, в частности летальные случаи, внезапную тяжелую миелосупресию, апластичну анемию и желудочно-кишечную токсичность.

Применение препарата в высоких дозах. Во время терапии метотрексатом в высоких дозах наблюдался переходный острый неврологический синдром, который может проявляться, в частности, через поведенческие аномалии, локальные сенсомоторни симптомы(включая временную слепоту) и аномальные рефлексы. Точная причина не установлена.

В случае острого лимфобластного лейкоза метотрексат может вызывать боль в левой верхней части живота(воспаление капсулы селезенки в результате разрушения лейкозных клеток).

При проведении терапии с применением метотрексату в высоких дозах необходимо одновременное введение фолиновой кислоты. Концентрация метотрексату в сыворотке крови является важным показателем для определения надлежащей длительности введения фолиновой кислоты. Через 48 часы после начала инфузии следует определять остаточный уровень метотрексату. Если остаточный уровень метотрексату есть < 0,5 мкмоль/л, дальнейшее введение фолиновой кислоты не нужно.

Растворы для инфузий с концентрацией метотрексату 0,1 мг/мл или 3 мг/мл, приготовленные путем разведения метотрексата "Ебеве" 0,9 % раствором натрия хлорида, 5 % раствором глюкозы, 10 % раствором глюкозы, а также лактатным раствором Рінгера, есть физически и химически стабильными по меньшей мере в течение 24 часов в случае хранения в защищенном от света месте при температуре 5 ± 3 °С или при комнатной температуре(20-25 °С).

С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Исследования выявили тератогенное действие метотрексату(изъяны развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей), потому применение метотрексату противопоказано в период беременности. У женщин репродуктивного возраста беременность следует исключить надлежащими методами, такими как тест на беременность, к началу лечения метотрексатом.

Пациентам репродуктивного возраста(и женщинам, и мужчинам) и их партнерам следует пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом "Ебеве". Если пациентка или партнерша мужчины, который лечится метотрексатом, все же забеременеет, необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска неблагоприятного влияния метотрексату на плод.

Метотрексат екскретуеться в грудное молоко, потому кормление груддю во время лечения препаратом необходимо прекратить.

Поскольку метотрексат является генотоксичной веществом, всем женщинам, которые планируют забеременеть, рекомендовано обращаться к центрам генетического консультирования, желательно еще к началу терапии, а мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы к началу терапии.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При лечении метотрексатом могут наблюдаться такие побочные эффекты со стороны ЦНС как утомляемость и спутывание сознания. Метотрексат "Ебеве" оказывает слабое или умеренное неблагоприятное влияние на способность руководить автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение взрослых и детей с злокачественными онкологическими заболеваниями

Метотрексат вводить внутримышечно, внутривенно(путем болюсних инъекций или инфузий), интратекально, внутриартериальный и интравентрикулярно. Дозы определяют в зависимости от массы или площади поверхности тела пациента, за исключением случаев интратекального и интравентрикулярного введения, когда максимальная доза не должна превышать 15 мг, а максимальная рекомендованная концентрация представляет 5 мг/мл.

При наличии у пациента гематологических нарушений или нарушений функции печенки или почек дозы необходимо снижать. Высокие дозы(больше 100 мг) обычно следует вводить путем внутривенных инфузий длительностью не больше 24 часов. Часть дозы может быть введена путем начальной скорой внутривенной инъекции.

Дозирования препарата значительно варьируют в зависимости от применения.

Метотрексат в виде монотерапии или в сочетании с другими цитотоксическими средствами, гормональной терапией, лучевой терапией и оперативным вмешательством можно применять для лечения широкого спектра онкологических заболеваний. Дозы и схемы лечения могут значительно варьировать. После введения метотрексату в дозах свыше 150 мг/м2 поверхности тела назначать кальцию фолинат для защиты нормальных клеток от токсичного действия метотрексату.

Дозы кальция фолинату определять в зависимости от дозы метотрексату. Обычно в течение 12-24 часов вводят до 150 мг кальция фолинату в разделенных дозах путем внутримышечных инъекций, болюсних внутривенных инъекций, внутривенных инфузий или перорально, а в следующие 48 часы каждые 6 часы вводить по 12-25 мг кальция фолинату внутримышечно или внутривенно, или принимать по 15 мг(1 капсула) перорально. Начинать защитную терапию кальция фолинатом обычно через 8-24 часы после начала инфузии метотрексату. В случае применения метотрексату в низших дозах(менее 100 мг) может быть достаточно принимать по 1 капсуле(15 мг) кальция фолинату каждые 6 часы на протяжении 48-72 часов.

Ниже приведены лишь некоторые из применяемых схем лечения метотрексатом.

Лейкоз

· 3,3 мг/м2 в комбинации с другими цитостатиками раз в сутки в течение 4-6 недель.

· 2,5 мг/кг каждые 2 недели.

· 30 мг/м2/неделя - пидтримуюча терапия.

· интенсивная терапия высокими дозами 1-12 г/м2 поверхности тела(внутривенно в течение 1‑6 часов) каждые 1-3 недели.

· 20 мг/м2 в комбинации с другими цитостатиками раз в неделю.

Неходжкінська лимфома

· Комбинированная терапия 500-2000 мг/м2 поверхности тела с интервалами 1 или 3 недели

· 7500 мг/м2 поверхности тела внутривенно 1 раз в неделю.

Рак молочной железы

· 40 мг/м2 в/в в комбинации с другими цитостатиками в день 1, или 1 и 3, или 1 и 8, или 3 разы на год.

· Метотрексат является частью курса химиотерапии по схеме CMF(циклофосфан + адриамицин + 5‑фторурацил), в течение которого доза метотрексату обычно представляет 40 мг в/в в дни 1 и 8. Курс лечения повторяется с интервалом в 3 недели.

Хориокарцинома

· 15-30 мг ежедневно в течение 5 дней, повторение курсов с интервалами 1 неделю и больше.

Лечение больных ревматоидным артритом и псориазом

Лечение препаратом должно осуществляться под надзором врача-ревматолога или дерматолога, а также терапевта. Препарат вводить подкожно или внутримышечно.

Дозы для взрослых больных ревматоидным артритом

Рекомендованная начальная доза - 7,5 мг метотрексату 1 раз в неделю подкожно, внутримышечно или внутривенно. В зависимости от особенностей течения болезни и переносимости пациентом начальную дозу можно постепенно повышать на 2,5 мг в неделю. Не следует превышать максимальную дозу 25 мг на неделю. Обычно терапевтический эффект оказывается после 4-8 недель терапии. В случае достижения желательного терапевтического эффекта лечения продолжать в минимально возможной эффективной поддерживающей дозе.

Дозы для больных псориазом и псориатическим артритом

Рекомендуется пробное парентеральное введение дозы 5-10 мг метотрексату за 1 неделю до начала терапии с целью выявления идиосинкразийних нежелательных эффектов. Рекомендованная начальная доза - 7,5 мг метотрексату один раз на неделю подкожно, внутримышечно или внутривенно. Дозу можно постепенно увеличивать, однако не следует превышать максимальную недельную дозу 25 мг метотрексату. Обычно терапевтический эффект проявляется приблизительно после 2‑6 недель терапии. В случае достижения желательного терапевтического эффекта лечения продолжать в минимально возможной эффективной поддерживающей дозе.

Препарат вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно.

Пациенты с нарушенной функцией почек

Метотрексат "Ебеве" следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции почек. Необходимая коррекция дозы :

клиренс креатинина(мл/хв) % дозы, которая должна вводиться

> 50 100 %

20 - 50 50 %

< 20 не следует назначать метотрексат "Ебеве".

Пациенты с нарушенной функцией печенки

Метотрексат следует с осторожностью использовать, или вообще не использовать, для лечения пациентов с тяжелыми существующими или известными из анамнеза заболеваниями печенки, особенно если они вызваны употреблением алкоголя. Метотрексат противопоказан пациентам с уровнем билирубина >5 мг/дл(85,5 мкмоль/л).

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста может понадобиться коррекция дозы через ухудшенную функцию почек и печенки, а также через меньший запас фолатов, который наблюдается у людей пожилого возраста.

Деть.

Препарат применять детям, больным острым лимфоцитарным лейкозом и неходжкински лимфомами, только в составе комбинированной терапии. У детей с острым лимфобластным лейкозом(ГЛЛ) может наблюдаться тяжелая нейротоксичность после применения метотрексату внутривенно в средних дозах(1 г/м2 ППТ); обычно она проявляется через обобщенные или частичные эпилептические нападения.

У симптоматических пациентов лейкоенцефалопатия та/або микроангиопатичная кальцификация наблюдались во время диагностической визуализации. Применение препарата для лечения детей в возрасте до 3 лет не рекомендованное, поскольку отсутствуют соответствующие данные относительно эффективности и безопасности.

Передозировка.

Симптомы передозировки. Наблюдаются преимущественно симптомы, связанные с притеснением системы кроветворения и пищеварительной системы. Симптомами являются лейкоцитопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, мукозит, стоматит, язвенное поражение слизистых оболочек ротовой полости, тошнота, блюет, язвенное поражение желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения. У некоторых пациентов признака передозировки могут быть отсутствуют. Есть сообщение о летальных случаях в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластичной анемии.

Профилактика передозировки. При введении метотрексату в дозе больше 100 мг/м2 ППТ терапию необходимо сопровождать введением кальция фолинату.

Лечение при передозировке. Специфическим антидотом метотрексату является кальцию фолинат. Он нейтрализует побочные токсичные эффекты метотрексату.

В случае случайной передозировки кальция фолинат вводить внутривенно или внутримышечно в дозе, что ровная или выше дозы метотрексату, не позже чем через 1 час после применения метотрексату. Потом вводить еще несколько доз кальция фолинату, пока концентрация метотрексату в сыворотке крови не станет ниже 10- 7 моль/л.

В случае значительной передозировки может возникнуть необходимость в гидратации организма и пидлужуванни мочи для предотвращения выпадения осадка метотрексату та/або его метаболитив в почечных канальцях. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведения метотрексату. Обеспечить эффективный клиренс метотрексату можно путем интенсивного интермитуючего гемодиализа с использованием диализаторов с высокой проницаемостью("high-flux").

У пациентов с ревматоидным артритом, ювенильным идиопатическим артритом, псориатическим артритом или псориазом введения фоллиевой или фолиновой кислоты может уменьшить токсичность метотрексату(желудочно-кишечные симптомы, воспаления слизистой оболочки полости рта, выпадения волос и увеличения уровня печеночных ферментов), см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Перед применением продуктов фоллиевой кислоты рекомендуется провести мониторинг уровня витамина B12, поскольку фоллиевая кислота может маскировать дефицит витамина В12, особенно у взрослых возрастом свыше 50 лет.

Побочные реакции

Частота и тяжесть побочных реакций, как правило, зависят от дозы, способа применения и длительности лечения метотрексатом. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низкой дозе и на любом этапе терапии, необходим постоянный надзор со стороны врача. Большинство побочных реакций являются оборотными, в случае выявления на ранней стадии. Однако некоторые из тяжелых побочных реакций, названных ниже, могут редко привести к внезапному летальному следствию.

При возникновении побочных реакций в зависимости от тяжести и интенсивности следует уменьшить дозу, если это необходимо или прекратить терапию и принять надлежащие меры(см. раздел "Передозировки"). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью, с тщательной оценкой необходимости терапии и повышенной бдительностью через возможный рецидив токсичного влияния.

Мієлосупресія и воспаление слизистой оболочки, как правило, есть дозолимитуючими токсичными эффектами. Их тяжесть зависит от дозы, способа и длительности применения метотрексату. Воспаление слизистой оболочки возникает приблизительно через 3-7 дни после применения метотрексату, лейкопения и тромбоцитопения возникает через 4-14 дни после применения метотрексату. Мієлосупресія и воспаление слизистой оболочки обычно проходят в течение 14 дней у пациентов с ненарушенными механизмами выведения.

Чаще всего сообщали о таких побочных реакциях как тромбоцитопения, лейкопения, стоматит, боль в животе, анорексия, тошнота и блюет(особенно в течение первых 24-48 часы после введения метотрексату), снижение клиренса креатинина, а также увеличение активности печеночных ферментов(АЛТ [GPT], АСТ [GOT]), щелочной фосфатазы и билирубина.

Частоту нижеозначенных побочных реакций определенно таким образом: очень часто(> 1/10), часто(> 1/100, < 1/10), нечасто(> 1/1000, < 1/100), редко(> 1/10000, < 1/1000), очень редко(< 1/10000), частота неизвестна(не может быть оценена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазия : часто - опоясывающий лишай; нечасто - оппортунистичные инфекции, которые могут быть летальными, включая пневмонию; редко - сепсис; очень редко - нокардиоз, гистоплазмоз, криптококовий микоз, гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, рассеянное поражение вирусом простого герпеса, сепсис с летальным следствием, цитомегаловирусные инфекции.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования(включая кисты и полипы) : нечасто - злокачественные новообразования; очень редко - синдром лизиса опухоли.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы : очень часто - лейкопения, тромбоцитопения; часто - анемия, панцитопения, миелосупресия, агранулоцитоз; редко - мегалобластна анемия; очень редко - апластична анемия, эозинофилия, нейтропения, лимфаденопатия и лимфопролиферативные расстройства.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции, анафилактический шок, аллергический васкулит, лихорадка(необходимое уточнение относительно бактериальной или грибковой септицемии), иммуносупрессия; очень редко - гипогаммаглобулинемия.

Со стороны обмена веществ и питания : нечасто - сахарный диабет.

Психические расстройства: нечасто - депрессия; редко - изменения настроения, преходящие расстройства чувствительности.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, усталость, сонливость, парестезии; нечасто - судороги, энцефалопатия/лейкоенцефалопатия(в случае парентерального приложения), гемипарез, головокружение, спутывание сознания; редко - парез, расстройства вещания, включая дизартрию и афазию, миелопатия(потом люмбального приложение); очень редко - необычное краниальне сенсорное восприятие, миастения, боль в конечностях, нарушение вкуса, острый асептический менингит с менингиальним синдромом, частота неизвестна - увеличение давления спинномозговой жидкости потом интратекального введение.

Внутривенное введение метотрексату также может привести к острому энцефалиту и острой энцефалопатии с летальным следствием.

Со стороны органов зрения : редко - нарушение зрения(затуманивание зрения, помутнения зрения), тяжелая дизопия неизвестной этиологии; очень редко - периорбитальний отек, блефарит, слезотечение и светобоязнь, конъюнктивит, преходящая слепота, потеря зрения.

Со стороны сердечной системы: редко - гипотония; очень редко - экссудативный перикардит, тампонада перикарда, перикардит.

Со стороны сосудистой системы: нечасто - васкулит(как симптом тяжелой токсичности); редко - тромбоэмболические явления(включая артериальный тромбоз, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки и легочную эмболию).

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения : часто - легочные осложнения, вызванные интерстициальным пневмонитом, альвеолитом, которые могут иметь летальное следствие(см. раздел "Особенности применения"); нечасто - легочный фиброз, плеврит; редко - фарингит, остановка дыхания; очень редко - хроническое интерстициальное обструктивное заболевание легких, астмоподибни реакции с кашлем, одышкой и патологическим результатом теста легочной функции, пневмоцистна пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - стоматит, боль в животе, анорексия, тошнота, блюет(особенно в течение первых 24-48 часы после введения метотрексату); часто -диарея, нечасто - желудочно-кишечные язвы и кровотечения, панкреатит; редко - энтерит, гингивит, мелена; очень редко - блюет кровью, частота неизвестна - неинфекционный перитонит.

Со стороны желчевыводящих путей: очень часто - увеличение активности печеночных ферментов(АЛТ(GPT), АСТ(GOT)), щелочной фосфатазы и билирубина; нечасто - жировые превращения печенки, хронический фиброз печенки и цирроз печенки, снижения сывороточного альбумина; редко - гепатотоксичность, острый гепатит; очень редко - рецидив хронического гепатита, острый некроз печенки, острое заболевание печенки, печеночная недостаточность; частота

неизвестна - реактивация инфекции гепатита В, обострение инфекции гепатита С.

Со стороны кожи и подкожных тканей : часто - екзантема, эритема, зуд; нечасто - выпадение волос, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз(синдром Лайелла), герпетиформные высыпания на коже, светочувствительность, крапивница, усиление пигментации кожи, нарушения заживления ран; редко - акнет, язвы кожи, кровоподтеки, эритема, нодулез, болезненные эрозии псориаза, усиления пигментации ногтей, онихолизис, увеличение ревматических узлов; очень редко - фурункулез, телеангиектазия, острая паранихия.

Псориатические поражения могут усиливаться под действием УФ-випромінювання при одновременном применении метотрексату. Дерматит и солнечные ожоги, вызванные излучением, могут повториться во время применения метотрексату(так называемые реакции памяти).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : нечасто - артралгия/миалгия, остеопороз; редко - перелом в связи с напряжением.

Со стороны почек и мочевыводящих путей : очень часто - снижение клиренса креатинина; нечасто - тяжелая нефропатия, почечная недостаточность, цистит с язвой, нарушение мочеиспускания, дизурия, олигурия, анурия; редко - гиперурикемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови; очень редко - азотемия, гематурия, протеинурия.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния : нечасто - врожденные пороки плода; редко - аборт; очень редко - летальное следствие для плода.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : нечасто - влагалищные язвы и воспаления; редко - нарушение менструального цикла; очень редко - нарушение овогенеза/сперматогенеза, импотенция, бесплодие, потеря либидо, преходящая олигоспермия, выделение из влагалища, расстройства цикла, гинекомастия.

Побочные реакции при интратекальному применении метотрексату

Токсичность для ЦНС, что может иметь место потом интратекального применение метотрексату, может проявляться по-разному:

- острый химический арахноидит(воспаление паутинной оболочки), который проявляется через головную боль, дорсалгию, ригидность затылочных мышц и лихорадку;

- подострая миелопатия, которая характеризуется, например, парапарезом/параплегией(с участием одного или нескольких корешков спинного нерва);

- хроническая лейкоенцефалопатия, которая проявляется через спутывание сознания, раздражительность, сонливость, атаксию, деменцию, судороги и кому. Это отравление ЦНС может прогрессировать дальше и привести к летальному следствию.

Существуют подтверждения того, что сопутствующее черепное облучение и интратекальне применение метотрексату увеличивает частоту лейкоенцефалопатии. Потом интратекального введение метотрексату следует тщательным образом проверять пациента на предмет наличия признаков нейротоксичности(раздражение мозговых оболочек, преходящий или постоянный паралич, энцефалопатия).

Інтратекальне и внутривенное введение метотрексату также может привести к острому энцефалиту и острой энцефалопатии с летальным следствием.

Были сообщения о пациентах с перивентрикулярной лимфомой ЦНС, в которых возникала мозговая грыжа потом интратекального применение метотрексату.

Побочные реакции при внутримышечном применении метотрексату

При внутримышечном применении метотрексату возможны местные побочные реакции(ощущение печиння) или повреждения(формирование стерильного абсцесса, разрушения жировой ткани) в месте введения.

Срок пригодности.

В оригинальной упаковке ‒ 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Известная несовместимость с сильным оксидантом и кислотами. При смешивании растворов метотрексату из хлорпромазина гидрохлоридом, дроперидолом, идарубицином, метоклопрамиду гидрохлоридом, гепарином, преднизолону натрия фосфатом и прометазину гидрохлоридом возможное выпадение осадка или помутнение раствора.

Это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

По 1 мл(10 мг), по 5 мл(50 мг) в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке вместе с инструкцией для медицинского приложения.

Категория отпуска.

За рецептом.

Производитель

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ/

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрия/

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.


ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

МЕТОТРЕКСАТ "ЕБЕВЕ"

(МЕTHOTREXAT «EBEWE»)

Состав

действующее вещество: methotrexate;

1 мл раствора содержит 10 мг метотрексату;

вспомогательные вещества: натрию хлорид, натрию гидроксид, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный желтый раствор.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фоллиевой кислоты.

Код АТХ L01B A01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Протиревматичний препарат для лечения хронических, зажигательных ревматических болезней и полиартритних форм ювенильного идиопатического артрита.

Метотрексат является антагонистом фоллиевой кислоты, как антиметаболит принадлежит к классу цитотоксических веществ. Он действует путем конкурентного притеснения фермента дигидрофолатредуктази, тем же подавляя синтез ДНК. Доныне нет четких данных относительно того, или связанная эффективность метотрексату в лечении псориаза, псориатического артрита и хронического полиартрита с противовоспалительным или иммунодепрессивным эффектом, а также как внеклеточные концентрации аденозина способствуют этим эффектам.

Фармакокинетика.

Приблизительно 50 % метотрексату связывается в сыворотке крови с белками плазмы. После распределения метотрексат накапливается преимущественно в печенке, почках и селезенке в виде полиглутаматив, которые могут храниться в течение недель и месяцев. При применении в низких дозах в цереброспинальную жидкость проникает минимальное количество метотрексату. Конечный период полувыведения в среднем представляет 6-7 часы и в зависимости от дозы и состояния пациента может значительно колебаться(3-17 часы). У пациентов с третьей камерой распределения(плевральным потовыделением, асцитом) период полувыведения метотрексату может быть до 4 раз больше.

Приблизительно 10 % принятой дозы метотрексату метаболизуеться в печенке. Основной метаболит - 7‑гидроксиметотрексат.

Выведение происходит главным образом в неизмененном состоянии, в основном почками путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в проксимальных канальцях.

Приблизительно 5-20 % метотрексату и 1-5 % 7-гидроксиметотрексату выводятся с желчью. Наблюдается хорошо выражена ентерогепатична циркуляция.

У пациентов с нарушениями функции почек выведения метотрексату происходит значительно медленнее. Неизвестно, или влияют нарушения функции печенки на выведение препарата.

Клинические характеристики

Показание

Метотрексат "Ебеве" назначать для лечения:

· активного ревматоидного артрита в тяжелой форме у взрослых;

· полиартритних форм активного ювенильного идиопатического артрита в тяжелой форме в случае неадекватной реакции на нестероидные противовоспалительные лекарственные средства(НПЗЛЗ);

· псориаза вульгарного генерализуемого в тяжелой форме, особенно бляшечного типа, и псориатического артрита у взрослых пациентов в случае недостаточной эффективности традиционных видов терапии.

Противопоказание

· Гиперчувствительность к метотрексату или к другим компонентам препарата.

· Значительные нарушения функции печенки(уровень билирубина > 85,5 мкмоль/л).

· Злоупотребление алкоголем.

· Нарушение функции почек(клиренс креатинина < 20 мл/хв).

· Имеющиеся нарушения со стороны системы кроветворения(в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия).

· Тяжелые, острые или хронические инфекции(например туберкулез или ВИЧ).

· Язвы слизистой оболочки ротовой полости или пищеварительного тракта.

· Период беременности или кормления груддю.

· Вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Особенные меры безопасности

При манипуляциях с препаратом необходимо придерживаться правил обращения с цитотоксическими веществами. Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов метотрексату на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же таки попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок следует немедленно промыть большим количеством воды. Для устранения временного ощущения печиння можно пользоваться смягчающим кремом для рук. При наличии угрозы абсорбции большого количества метотрексату, независимо от пути абсорбции, необходимое лечение с применением лейковорину. Беременным медицинским работникам нельзя работать с препаратом.

В случае амбулаторного приложения не следует выливать остатки препарата в канализацию или выбрасывать их с другими отходами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Алкоголь, гепатотоксические и гематотоксични препараты.

Риск гепатотоксического действия метотрексату растет в случае регулярного употребления алкоголя или сопутствующего применения других гепатотоксических препаратов. При лечении метотрексатом пациентов, которые принимают другие гепато- и гематотоксични препараты(например лефлуномид, метамизол), необходима особенная осторожность. При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом частота развития панцитопении и гепатотоксических эффектов увеличивается. Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например ацитретином или этретинатом, увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Пероральные антибиотики.

Антибиотики для перорального приложения(в частности тетрациклини, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, которые не абсорбируются) могут влиять на ентерогепатичну циркуляцию в результате ингибування микрофлоры кишечнику или притеснение бактериального метаболизма.

Антибиотики.

Такие антибиотики как пенициллины, гликопептиды, сульфонамид, ципрофлоксацин и цефалотин в одиночных случаях могут снижать почечный клиренс метотрексату, в результате чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсичное действие на систему кроветворения и пищеварительный тракт. Ципрофлоксацин также снижает канальцеву секрецию в почках, потому применение метотрексату с этим антибиотиком должен проходить под тщательным надзором.

Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразол и НПЗЛЗ.

Пробенецид, слабые органические кислоты(например, петлевые диуретики) и пиразол(фенилбутазон) могут замедлять выведение метотрексату, в результате чего может расти его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсичных эффектов также растет в случае комбинированного применения метотрексату в низких дозах и НПЗЛЗ или салицилатов.

Препараты, которые действуют неблагоприятно на костный мозг.

При сопутствующей терапии препаратами, которые могут вызывать побочные эффекты на костный мозг(такими как сульфонамид, триметроприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений.

Препараты, которые вызывают дефицит фолатов.

При сопутствующей терапии препаратами, которые вызывают дефицит фолатов(например сульфонамидом, триметропримом/сульфаметоксазолом), токсичное действие метотрексату может усиливаться. Особенная осторожность также необходима при лечении пациентов с имеющимся дефицитом фоллиевой кислоты в организме.

Другие протиревматични препараты.

При комбинированном приложении с другими протиревматичними препаратами(например солями золота, пенициламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсичное действие метотрексату обычно не усиливается.

Сульфасалазин.

Хотя при комбинированном приложении из сульфасалазином действие метотрексату может потенцироваться в результате притеснения синтеза фоллиевой кислоты сульфасалазином(в результате чего может расти частота побочных эффектов), во время нескольких клинических исследований такие эффекты наблюдаться лишь в одиночных случаях.

Ингибиторы протонного насоса.

При одновременном применении метотрексату и ингибиторов протонной помпы(например, омепразолу, пантопразолу или лансопразолу) может наблюдаться снижение или задержка почечного клиренса метотрексату. Пантопразол может ингибувати почечную элиминацию метаболиту 7‑гидроксиметотрексату, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремору. Следует, в случае возможности, избегать одновременного применения ингибиторов протонной помпы из метотрексатом в высоких дозах. Эти препараты следует с осторожностью применять пациентам с почечной недостаточностью.

Напитки, которые содержат кофеин, теофиллин.

Во время лечения метотрексатом необходимо избегать чрезмерного употребления напитков, которые содержат кофеин(кофе, сладких напитков, которые содержат кофеин, черного чая), а также теофиллин, поскольку эффективность метотрексату может снижаться.

Необходимо принимать во внимание фармакокинетичну взаимодействую между метотрексатом и флуклоксацилином(при этом снижается площадь под фармакокинетичной кривой для метотрексату), антиконвульсантами(снижается концентрация метотрексату в крови) и 5-фторурацилом(увеличивается период полувыведения 5-фторурацилу). После применения метотрексату вместе с Оксациллином и омепразолом в отдельных случаях было отмечено существенное повышение концентрации метотрексату в сыворотке крови. Сообщали о взаимодействии между лефлуномидом и метотрексатом(с развитием цирроза печенки, скелетно-мышечных инфекций и уменьшением количеству тромбоцитов). Одновременное приложение из лефлуномидом может увеличить риск развития панцитопении. Метотрексат приводит к увеличению уровня меркаптопурина в плазме крови. Соответственно, при данных комбинациях возможная необходимость коррекции дозы. Необходимо с осторожностью применять метотрексат в комбинации с иммуномодуляторами при проведении ортопедических операций, когда уязвимость к инфицированию увеличивается. Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, противозачаточные средства для перорального приложения, тетрациклини, производные амидопирина, сульфонамид и р-аминобензоева кислота вытесняют метотрексат из связей с альбумином сыворотки крови, в результате чего растет биологическая доступность последнего(опосредствованное увеличение дозы).

В случае одновременного приложения с другими цитостатиками клиренс метотрексату может снижаться.

Витаминные комплексы и препараты железа для перорального приложения, что содержат фоллиевую кислоту, могут изменять реакцию организма на терапию метотрексатом.

Средства для анестезии на основе окиси азота могут усиливать влияние метотрексату на метаболическое превращение фоллиевой кислоты, следствием чего есть непрогнозируемое притеснение функций костного мозга высокой степени тяжести и стоматит. Для снижения интенсивности таких явлений необходимое введение фолинату кальция.

Колестирамин может усиливать позаниркове выведение метотрексату за счет вмешательства в процесс ентерогепатичной циркуляции.

При применении метотрексату в комбинации с другими лекарственными средствами цитостатического действия следует учитывать замедленное выведение метотрексату.

При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексату возможное увеличение риска некроза мягких тканей и костей.

Особенности применения

Метотрексат следует применять с большой осторожностью при лечении пациентов из миелосупресиею, нарушениями функции почек, пептической язвой, язвенным колитом, язвенным стоматитом, диареей, плохим общим положением, а также при лечении детей и пациентов пожилого возраста. Среди пациентов пожилого возраста были зарегистрированные случаи летальных последствий при случайном введении на протяжении дня недельной дозы препарата.

При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование к началу лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапию метотрексатом не следует назначать.

При появлении симптомов токсичного действия на пищеварительный тракт(обычно сначала развивается стоматит) лечения метотрексатом следует приостановить, поскольку в случае продолжения терапии возможное развитие геморрагического энтерита и перфорация кишечнику, которые представляют угрозу для жизни пациента.

Во время терапии метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным надзором для своевременного выявления признаков возможного токсичного действия и побочных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсичных реакций, пациентов необходимо детально проинформировать относительно возможных осложнений и рекомендованных мер предосторожностей.

Введение дозами, которые превышают 20 мг на неделю, ассоциируется со значительным ростом токсичного влияния, особенно с притеснением функций костного мозга.

Следует не допускать попадания метотрексату на кожу и слизистые оболочки. В случае контакта загрязненный участок следует промыть большим количеством воды.

Рекомендованные исследования и меры предосторожностей.

Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии потом перерывы необходимо провести анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов, билирубина, альбумина сыворотки крови, а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний назначают исследование с целью исключения туберкулеза и гепатита.

Во время лечения метотрексатом(в течение двух первых недель - 1 раз в неделю, в течение следующего месяца - каждые две недели, потом, в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента, - по крайней мере 1 раз в месяц в течение следующих 6 месяцы и не реже, чем каждые 3 месяцы в дальнейшем; при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) следует проводить нижеозначенные исследования:

Обследование ротовой полости и горла для выявления изменений слизистых оболочек.

Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызывать притеснение системы кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечения метотрексатом следует немедленно прекратить и назначать симптоматическую пидтримуючу терапию. Пациентов необходимо проинструктировать относительно необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, которые свидетельствуют о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксичними препаратами(например лефлуномидом) необходимо тщательным образом следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. При проведении долговременной терапии с применением метотрексату необходимое проведение биопсии костного мозга.

Функциональные печеночные пробы. Особенное внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печенки. Лечения метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае любых отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печенки. Обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть продолжено. При применении метотрексату за ревматологическими показаниями нет оснований для проведения биопсии печенки с целью мониторинга гепатотоксического действия препарата. При лечении больных псориазом необходимо оценивать целесообразность проведения биопсии печенки к или в процессе лечения метотрексатом, выходя из современных научных рекомендаций. При такой оценке необходимо дифференцировать пациентов без факторов риска и пациентов группы риска(например тех, которые раньше злоупотребляли алкоголем, в которых стойко повышенный уровень активности печеночных ферментов, имеющиеся заболевания печенки в анамнезе, наследственные заболевания печенки в семейном анамнезе, больных сахарным диабетом, пациентов с чрезмерной массой тела, а также тех, которые раньше принимали гепатотоксические препараты или контактировали с гепатотоксическими химическими веществами).

Сообщалось о транзиторном повышении уровней трансаминаз(до 2-3 раз выше верхнего предела нормы) в 13-20 % пациентов. В случае стойкого повышения активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.

Пробы для определения активности ферментов не дают возможность надежно прогнозировать морфологические изменения в результате гепатотоксического влияния, то есть даже при нормальных уровнях трансминаз имеющийся фиброз можно определить лишь по результатам гистологического анализа или, реже, - имеющийся цирроз печенки.

Необходимые дальнейшие исследования для определения того, или есть серийные биохимические тесты печенки или тесты на определение содержимого пропептиду коллагена ІІІ типа достаточными для своевременного выявления гепатотоксического влияния. Подобные оценки должны быть дифференцированными, с учетом отсутствия или наличия факторов риска у пациента, таких, например, как злоупотребление в прошлом алкоголем, стойкое повышение содержимого печеночных ферментов, заболевания печенки в анамнезе, наличие наследственных заболеваний печенки у членов семьи, сахарный диабет, ожирение и предыдущее лечение гепатотоксическими лекарственными средствами или контакт с гепатотоксическими химикатами, или длительная терапия с применением метотрексату, или получение этих препаратов совокупными дозами 1,5 г и больше. При стойком увеличении активности печеночных ферментов следует рассмотреть целесообразность уменьшения дозы или отмены дальнейшей терапии.

Поскольку метотрексат делает токсичное действие на печенку, в период лечения препаратом не следует без неотложной надобности назначать другие гепатотоксические препараты. Также необходимо избегать или в значительной степени ограничить употребление алкоголя. Особенно тщательным образом контролировать уровни печеночных ферментов нужно у пациентов, которые получают сопутствующую терапию другими гепатотоксическими и гематотоксичними препаратами(в частности лефлуномидом).

Метотрексат может повлечь реактивацию инфекции гепатита В или ее осложнение, в некоторых случаях - с летальными последствиями. Некоторые случаи реактивации гепатита В имели место потом отмены метотрексату.

Особенная осторожность нужна при проведении терапии пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку есть сообщение об отдельных случаях развития цирроза печенки на фоне терапии с применением метотрексату без предыдущего увеличения активности трансаминаз.

Функциональные почечные пробы и исследования мочи. В случае повышения содержимого креатинина в сыворотке крови необходимо уменьшить дозу препарата. В случае повышения содержимого креатинина в сыворотке крови до уровня свыше 2 мг/мл дальнейшую терапию с применением метотрексату проводить не следует. Поскольку метотрексат выводится преимущественно с мочой, у пациентов с нарушениями функции нырок может наблюдаться повышение концентрации метотрексату в крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательным образом контролировать состояние пациентов, в которых возможные нарушения функции почек(например пациентов пожилого возраста). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, которые снижают экскрецию метотрексату, делают неблагоприятное действие на почки(в частности НПЛЗ) или на систему кроветворения. Дегидратация также может потенцировать токсичное действие метотрексату. Рекомендовано увеличение щелочности мочи и форсированный диурез.

Исследование дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и в случае необходимости назначать соответствующие исследования. Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексату. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики(особенно сухого непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат следует отменить и тщательным образом обследовать больного. Хотя клиническая картина может варьировать, у типичного пациента с легочным заболеванием, вызванным применением метотрексату, наблюдается повышение температуры тела, кашель с удушьем, гипоксемия, а также легочный инфильтрат на рентгеновских снимках. При дифференциальной диагностике необходимо исключать инфекционные заболевания. Поражение легких может развиваться при лечении метотрексатом в любых дозах. Заболевания легких, вызванные метотрексатом, не всегда являются полностью оборотными. Заболевания легких, вызванные метотрексатом, такие как пневмонит, могут начинаться внезапно и на любом этапе терапии, не всегда проходят полностью и наблюдались при применении метотрексату во всех терапевтических дозах(в том числе в низких дозах по 7,5 мг/неделя). В случае заболевания легких, вызванного метотрексатом, следует начать кортикостероидную терапию. В дальнейшем терапия с применением метотрексату не возобновляется.

В период терапии с применением метотрексату возможны оппортунистичные инфекции, в том числе плазмоклитинна пневмония, которая может привести к летальному следствию. При наличии у пациента симптомов нарушений легочных функций следует принимать во внимание возможность наличия плазмоклитинной пневмонии.

Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических текстов. Особенная осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными хроническими инфекциями(такими как оперизувальний лишай, туберкулез, гепатит В или С) через их возможную активацию. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Метотрексат может повышать риск развития новообразований(преимущественно лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, которые получают метотрексат в низких дозах. В таких случаях препарат следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, следует назначить терапию цитотоксическими препаратами.

У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях организма("третье пространство"), таким как асцит или плевральное потовыделение, длительность периода полувыведения метотрексату из плазмы крови увеличивается.

Необходимое устранение плеврального потовыделения или асцита к началу терапии с применением метотрексату. Нарушение, которое является причиной обезвоживания организма, такие как блюет, диарея, стоматит, могут повышать токсичное влияние метотрексату в результате увеличения его концентрации. В таких случаях дальнейшее проведение терапии следует временно прервать к устранению таких симптомов. Очень важно выявить пациентов с возможным увеличением концентрации метотрексату в течение 48 часов после введения, поскольку токсичное влияние метотрексату может быть необоротным. Диарея и язвенный стоматит могут быть проявлениями токсичного влияния и требуют временного прекращения дальнейшей терапии, иначе возможен геморрагический энтерит и летальное следствие через перфорацию стенки кишечнику.

В случае блюет с кровью, черного цвета опорожнений или наличия в опорожнениях крови дальнейшую терапию следует отменить.

Витаминные препараты и другие продукты, которые содержат фоллиевую кислоту, фолинову кислоту или их производные, могут снижать эффективность терапии с применением метотрексату.

К началу лечения метотрексатом "Ебеве" необходимо исключить беременность. Метотрексат делает эмбриотоксическое и тератогенное действие, а также может повлечь аборт. В период лечения метотрексатом нарушается сперматогенез и овогенез, который может привести к нарушению фертильности. Эти эффекты являются оборотными после прекращения терапии препаратом. Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста следует пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения, а также в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Врач должен информировать пациентов репродуктивного возраста и их партнеров о возможном неблагоприятном влиянии метотрексату на плод.

Токсичное влияние на кожу. В связи с риском развития реакций фототоксичности пациентам следует избегать солнечного облучения и посещений солярия. Серьезные, иногда с летальным следствием кожные реакции, такие как синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз(синдром Лайелла), отмечались после разового или длительного приема метотрексату.

Хорошо известны угрожающие для жизни последствия интратекального введения метотрексату, потому в каждом индивидуальном случае необходимо оценивать соотношение риска и ожидаемой пользы от терапии. При появлении первых признаков серьезных побочных эффектов препарат следует отменить.

Внутривенное введение метотрексату может привести к острому энцефалиту и острой энцефалопатии с летальным следствием.

Применение препарата в высоких дозах. При проведении терапии с применением метотрексату в высоких дозах необходимо одновременное введение фолиновой кислоты. Концентрация метотрексату в сыворотке крови является важным показателем для определения надлежащей длительности введения фолиновой кислоты. Через сорок восемь часов после начала инфузии следует определять остаточный уровень метотрексату. Если остаточный уровень метотрексату есть < 0,5 мкмоль/л, дальнейшее введение фолиновой кислоты не нужно.

Растворы для инфузий с концентрацией метотрексату 0,1 мг/мл или 3 мг/мл, приготовленные путем разведения метотрексата "Ебеве" 0,9 % раствором натрия хлорида, 5 % раствором глюкозы, 10 % раствором глюкозы, а также лактатным раствором Рінгера, есть физически и химически стабильными по меньшей мере в течение 24 часов в случае хранения в защищенном от света месте при температуре 5 ± 3 °С или при комнатной температуре(20-25 °С).

С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Исследования выявили тератогенное действие метотрексату(изъяны развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей), потому применение метотрексату противопоказано в период беременности. У женщин репродуктивного возраста беременность следует исключить надлежащими методами, такими как тест на беременность, к началу лечения метотрексатом.

Пациентам репродуктивного возраста(и женщинам, и мужчинам) и их партнерам следует пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом "Ебеве". Если пациентка или партнерша мужчины, который лечится метотрексатом, все же забеременела, необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска неблагоприятного влияния метотрексату на плод.

Поскольку метотрексат является генотоксичной веществом, всем женщинам, которые планируют забеременеть, рекомендовано обращаться к центрам генетического консультирования, желательно еще к началу терапии, а мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы к началу терапии.

Метотрексат екскретуеться в грудное молоко, потому кормление груддю во время лечения препаратом необходимо прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При лечении метотрексатом могут наблюдаться такие побочные эффекты со стороны ЦНС как утомляемость и спутывание сознания. Метотрексат "Ебеве" оказывает слабое или умеренное неблагоприятное влияние на способность руководить автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение больных ревматоидным артритом и псориазом.

Лечение метотрексатом "Ебеве" необходимо осуществлять под надзором врача-ревматолога или дерматолога, а также терапевта. Препарат вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно.

Дозы для взрослых, больных ревматоидным артритом

Рекомендованная начальная доза - 7,5 мг метотрексату 1 раз в неделю подкожно, внутримышечно или внутривенно.

Обычно терапевтический эффект проявляется после 4-6 недель терапии. Если после 6-8 недель лечения признаков улучшения, а также признаков токсичных эффектов нет, дозу можно постепенно увеличивать на 2,5 мг на неделю. Обычно оптимальная недельная доза представляет 7,5-15 мг. Не следует превышать максимальную дозу 25 мг на неделю. Если после 8 недель лечения в максимальной дозе эффекта нет, метотрексат следует отменить. В случае достижения желательного терапевтического эффекта лечения продолжать в минимально возможной эффективной поддерживающей дозе. Оптимальная длительность терапии метотрексатом пока что не определена, однако предыдущие данные свидетельствуют о сохранении начального эффекта по меньшей мере в течение 2 лет в случае продолжения пидтримуючеи терапии. После прекращения лечения метотрексатом симптомы болезни могут возвращаться через 3-6 недели.

Дозы для больных псориазом и псориатическим артритом.

Рекомендуется пробное парентеральное введение 5-10 мг метотрексату за 1 неделю до начала терапии с целью выявления идиосинкразийних нежелательных эффектов. Рекомендованная начальная доза - 7,5 мг метотрексату 1 раз в неделю подкожно, внутримышечно или внутривенно. Дозу можно постепенно увеличивать, однако не следует превышать максимальную недельную дозу 30 мг метотрексату. Обычно терапевтический эффект проявляется приблизительно после 2-6 недель терапии. В случае достижения желательного терапевтического эффекта лечения продолжать в минимально возможной эффективной поддерживающей дозе.

Дозирование для детей в возрасте до 16 лет, которые страдают на полиартритни формы ювенильного идиопатического артрита.

Рекомендованная доза представляет 10-15 мг/м2 поверхности тела/неделя. В случае недостаточного действия недельную дозу можно увеличить до 20 мг/м2 поверхности тела/неделя.

При ювенильном идиопатическом артрите препарат применять только внутримышечно, поскольку нет достаточных данных относительно подкожного и внутривенного приложения детям.

Длительность и способ применения.

Метотрексат "Ебеве" в предварительно заполненных шприцах пригоден для самовведення пациентом. В этом случае рекомендуется проведение инструктажа со стороны врача.

Покрокова инструкция для подкожных инъекций

- Вынуть вложенную упаковку, которая содержит предварительно заполненный шприц и упаковку с иглой.

- Открыть упаковку с шприцем, потянув за угловой клапан. Вынуть предварительно заполненный шприц.

- Снять(открутить) серый резиновый колпачок из шприца, не касаясь открытого края предварительно заполненного шприца.

- Поместить шприц обратно в упаковку. Желтый раствор не сможет вытечь.

- Теперь открыть упаковку иглы, потянув за свободный край. Не касаться круглого стерильного отверстия. Для этого следует держать за нижний конец упаковки с иглой.

- Прикрепить иглу с ее упаковкой на шприц и закрепить ее(по часовой стрелке). Положить шприц в легко доступном месте.

- Следует выбрать место для инъекции. Протереть место инъекции салфеткой со спиртом, используя круговые движения. Не касаться этого участка перед инъекцией.

- Снять упаковку из иглы. Отложить эту упаковку.

- Не следует касаться стерильной иглы. Если это случится, обратиться к врачу или провизору относительно замены иглы. Сжать кожу двумя пальцами, чтобы образовалась кожная складка, и ввести иглу в складку почти вертикально.

- Ввести иглу полностью в складку кожи. Потом медленно толкать поршень вниз и ввести всю жидкость под кожу.

- Осторожно вынуть иглу и промокнуть место инъекции тампоном. Не тереть, поскольку это может вызывать раздражение в месте инъекции.

Во избежание любых травм, следует утилизировать использованные шприцы, предварительно закрыв использованную иглу.

Врач решает вопрос относительно общей длительности лечения.

При переходе от перорального к парентеральному приложению может возникнуть потребность в снижении дозы через разную биодоступность метотрексату после перорального приложения.

Возможным является добавление фоллиевой кислоты согласно текущим терапевтическим керивництвами.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек.

Метотрексат "Ебеве" необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции почек. Дозу корректировать в зависимости от клиренса креатинина(при клиренсе > 50 мл/хв снижать дозу нет потребности, при клиренсе 20-50 мл/хв дозу снижать на 50 %, а при клиренсе < 20 мл/хв метотрексат не следует назначать).

Лечение пациентов с нарушениями функции печенки.

Метотрексат "Ебеве" необходимо с большой осторожностью назначать(если это очень нужно) пациентам со значительными нарушениями функции печенки(имеющимися или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем). Метотрексат нельзя применять при уровне билирубину 85,5 мкмоль/л.

Лечение пациентов пожилого возраста.

Поскольку с возрастом ухудшается функция печенки и почек, а также снижаются резервы фолатов, может быть целесообразным снижение доз для пациентов пожилого возраста.

Деть.

Рекомендации относительно применения детям приведены в разделе "Способ применения и дозы".

Передозировка

Симптомы передозировки. Наблюдаются преимущественно симптомы, связанные с притеснением системы кроветворения и пищеварительной системы. Симптомами являются лейкоцитопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, мукозит, стоматит, язвенное поражение слизистых оболочек ротовой полости, тошнота, блюет, язвенное поражение желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения. У некоторых пациентов признака передозировки могут быть отсутствуют. Есть сообщение о летальных случаях в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластичной анемии.

Лечение при передозировке. Специфическим антидотом метотрексату является кальцию фолинат. Он нейтрализует побочные токсичные эффекты метотрексату.

В случае случайной передозировки кальция фолинат вводить внутривенно или внутримышечно в дозе, что ровная или выше дозы метотрексату, не позже чем через 1 час после применения метотрексату. Потом вводят еще несколько доз кальция фолинату, пока концентрация метотрексату в сыворотке крови не станет ниже 10 -7 моль/л.

В случае значительной передозировки может возникнуть необходимость в гидратации организма и пидлужуванни мочи для предотвращения выпадения осадка метотрексату та/або его метаболитив в почечных канальцях. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведения метотрексату. Обеспечить эффективный клиренс метотрексату можно путем интенсивного интермитуючего гемодиализа с использованием диализаторов с высокой проницаемостью("high-flux").

У пациентов с ревматоидным артритом, ювенильным идиопатическим артритом, псориатическим артритом или псориазом введения фоллиевой или фолиновой кислоты может уменьшить токсичность метотрексату(желудочно-кишечные симптомы, воспаления слизистой оболочки полости рта, выпадения волос и увеличения уровня печеночных ферментов), см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Перед применением продуктов фоллиевой кислоты рекомендуется провести мониторинг уровня витамина B12, поскольку фоллиевая кислота может маскировать существующий дефицит витамина В12, особенно у взрослых возрастом свыше 50 лет.

Побочные реакции

Частота и тяжесть побочных реакций, как правило, зависят от дозы, способа применения и длительности лечения метотрексатом. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низкой дозе и на любом этапе терапии, необходим постоянный надзор со стороны врача. Большинство побочных реакций являются оборотными, в случае выявления на ранней стадии. Однако, некоторые из тяжелых побочных реакций, названных ниже, могут иногда привести к внезапному летальному следствию.

При возникновении побочных реакций в зависимости от тяжести и интенсивности следует уменьшить дозу, если это необходимо или прекратить терапию и принять надлежащие меры(см. раздел "Передозировки"). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью, с тщательной оценкой необходимости терапии и повышенной бдительностью через возможный рецидив токсичного влияния.

Частоту нижеозначенных побочных реакций определенно таким образом: очень часто(> 1/10), часто(> 1/100, < 1/10), нечасто(> 1/1000, < 1/100), редко(> 1/10000, < 1/1000), очень редко(< 1/10000), частота неизвестна(не может быть оценена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазия : нечасто - опоясывающий лишай; редко - сепсис; очень редко - гепатит вызван вирусом простого герпеса, частота неизвестна - оппортунистичные инфекции, которые могут быть летальными, включая сепсис с летальным следствием, нокардиоз, гистоплазмоз, криптококовий микоз, инфекции вызваны вирусом простого герпеса, цитомегаловирусные инфекции включая пневмонию, реактивация инфекции гепатита В и осложнение гепатита С.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования(включая кисты и полипы) : нечасто - злокачественные новообразования, которые уменьшались в ряде случаев после прекращения лечения метотрексатом.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы : часто - лейкопения, тромбоцитопения, анемия; нечасто - панцитопения, снижение гемопоэза, агранулоцитоз; редко - мегалобластна анемия; очень редко - апластична анемия, тяжелые формы миелосупресии; частота неизвестна - лимфаденопатия и лимфопролиферативные расстройства, частично оборотные, эозинофилия, нейтропения.

Первыми признаками таких угрожающих для жизни реакций могут быть: лихорадка, боль в горле, язвы слизистых оболочек ротовой полости, гриппоподобный синдром, изможденность, носовые кровотечения и кровоизлияния в кожу. При значительном снижении содержимого форменных элементов крови дальнейшую терапию с применением метотрексату следует отменить немедленно.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции, анафилактический шок; очень редко - гипогаммаглобулинемия; частота неизвестна - аллергический васкулит, лихорадка(необходимое уточнение относительно бактериальной или грибковой септицемии), иммуносупрессия.

Со стороны обмена веществ и питания : нечасто - диабетический метаболический синдром.

Психические расстройства: нечасто - депрессия; редко - изменения настроения, преходящие расстройства чувствительности.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, усталость, сонливость, парестезии; нечасто - судороги, энцефалопатия/лейкоенцефалопатия(в случае парентерального приложения), гемипарез, головокружение, спутывание сознания; редко - парез, расстройства вещания, включая дизартрию и афазию; очень редко - миастения, боль в конечностях, нарушение вкуса(металлический привкус), менингизм(паралич, блюет), острый асептический менингит.

Со стороны органов зрения : редко - нарушение зрения(затуманивание зрения, помутнения зрения), тяжелая дизопия неизвестной этиологии; очень редко - конъюнктивит.

Со стороны сердечной системы: редко - гипотония; очень редко - перикардит, тампонада перикарда, экссудативный перикардит.

Со стороны сосудистой системы: нечасто - васкулит(как симптом тяжелой токсичности); редко - тромбоэмболические явления(включая артериальный тромбоз, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки и легочную эмболию).

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения : часто - легочные осложнения, вызванные интерстициальным пневмонитом, альвеолитом, которые могут иметь летальное следствие(независимо от дозы и длительности лечения метотрексатом); нечасто - легочный фиброз, плеврит; редко - фарингит, остановка дыхания; очень редко - пневмоцистна пневмония, одышка, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - анорексия, тошнота, блюет, боль в животе, воспаление и язвы в полости рта и глотци (особенно в течение первых 24-48 часы после введения метотрексату; часто - диарея (в частности в течение первых 24-48 часы после введения метотрексату); нечасто - желудочно-кишечные язвы и кровотечения, панкреатит; редко - энтерит, гингивит, мелена; очень редко - блюет кровью, частота неизвестна - неинфекционный перитонит.

Со стороны желчевыводящих путей: очень часто - увеличение активности печеночных ферментов(АЛТ(GPT), АСТ(GOT)), щелочной фосфатазы и билирубина; нечасто - жировые превращения печенки, хронический фиброз печенки и цирроз печенки(в этих случаях часто, невзирая на постоянный надзор, значение печеночных ферментов остаются в пределах нормы); снижение сывороточного альбумина; редко - гепатотоксичность, острый гепатит; очень редко - острый некроз печенки; частота неизвестна - печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей : часто - екзантема, эритема, зуд; нечасто - крапивница, фотосенсибилизация, повышенная пигментация кожи, аллопеция, нодулез, болезненные эрозии псориатического налета; сильные токсичные реакции: герпетиформные высыпания на коже, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз(синдром Лайелла); редко - усиление изменений пигментации ногтей, акнет, петехии, кровоподтеки, эритема, кожные эритематозные высыпания; очень редко - фурункулез, телеангиектазия, острая паранихия; частота неизвестна - ухудшение заживления ран.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : нечасто - артралгия/миалгия, остеопороз; редко - перелом в связи с напряжением.

Со стороны почек и мочевыводящих путей : нечасто - цистит с язвой(возможно, с гематурией); редко - азотемия; очень редко - протеинурия.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния : нечасто - врожденные пороки плода; редко - выкидыш; очень редко - летальное следствие для плода.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : нечасто - влагалищные язвы и воспаления; редко - олигоспермия и расстройства менструального цикла, которые проходят при завершении лечения; очень редко - нарушение овогенеза, сперматогенеза, потеря либидо, импотенция, бесплодие, выделение из влагалища.

Нарушение общего характера и нарушения, которые возникают в месте введения, : нечасто - при внутримышечном применении метотрексату возможны местные побочные реакции(ощущение печиння) или повреждения(формирование стерильного абсцесса, разрушения жировой ткани) в месте введения; очень редко - лихорадка. При подкожном введении метотрексату отмечена добрая местная переносимость. Доныне наблюдались только незначительные местные кожные реакции, количество которых уменьшается в ходе лечения.

Побочные реакции, которые наблюдались при обычно высоких дозах метотрексату при онкологических заболеваниях, включают: нечасто - тяжелая нефропатия, почечная недостаточность; очень редко - необычная чувствительность в участке черепа, преходящая слепота/потеря зрения.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Поскольку исследования совместимости не проводили, это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 0,75 мл(7,5 мг), по 1 мл(10 мг), по 1,5 мл(15 мг), по 2 мл(20 мг) в предварительно заполненном шприце. По 1 или по 5 предварительно заполненных шприцев в картонной коробке вместе со стерильной инъекционной иглой и салфетками.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель.

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ/ EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Местонахождение производителя и адрес осуществления его деятельности

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрия/

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria

Другие медикаменты этого же производителя

МЕТОТРЕКСАТ &quot;ЕБЕВЕ&quot; — UA/1209/02/01

Форма: концентрат для раствора для инфузий, 100 мг/мл по 5 мл(500 мг), или по 10 мл(1000 мг) или по 50 мл(5000 мг) в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке

ИДАРУБИЦИН ЕБЕВЕ® — UA/15306/01/01

Форма: концентрат для раствора для инфузий, 1 мг/мл по 5 мл(5 мг) или 10 мл(10 мг) в флаконе; по 1 или по 5 флаконы в коробке; по 20 мл(20 мг) в флаконе; по 1 флакону в коробке

5-ФТОРУРАЦИЛ &quot;ЕБЕВЕ&quot; — UA/6058/01/01

Форма: концентрат для раствора для инфузий, 50 мг/мл; по 5 мл(250 мг) или по 10 мл(500 мг) в ампуле; по 5 ампулы в картонной коробке; по 5 мл(250 мг), или по 10 мл(500 мг), или по 20 мл(1000 мг), или по 100 мл(5000 мг) в флаконе; по 1 флакону в коробке

ДОКСОРУБИЦИН &quot;ЕБЕВЕ&quot; — UA/1379/01/01

Форма: концентрат для раствора для инфузий, 2 мг/мл по 5 мл(10 мг), по 25 мл(50 мг), по 50 мл(100 мг), по 100 мл(200 мг) в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке

ЕТОПОЗИД &quot;ЕБЕВЕ&quot; — UA/2569/01/01

Форма: концентрат для раствора для инфузий, 20 мг/мл по 2,5 мл(50 мг), или по 5 мл(100 мг), или по 10 мл(200 мг), или по 20 мл(400 мг) в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке