Адцетрис®

Регистрационный номер: UA/13286/01/01

Импортёр: Такеда Фарма А/с
Страна: Дания
Адреса импортёра: Дибендал Алле 10, DK - 2630 Тааструп, Дания

Форма

порошок для концентрата для раствора для инфузий по 50 мг, 1 флакон с порошком в картонной коробке

Состав

1 флакон содержит 50 мг брентуксимабу ведотину; 1 мл разведенного раствора содержит 5 мг брентуксимабу ведотину

Виробники препарату «Адцетрис®»

БСП Фармасьютикалз С.П.А.(производство нерасфасованной продукции, первичная упаковка)
Страна производителя: Италия
Адрес производителя: Виа Аппиа Км 65,561(лок. Латина Скало), 04013 Латина(ЛТ), Италия
П'єр Фабр Медикамент Продакшн(производство нерасфасованной продукции, первичная упаковка)
Страна производителя: Франция
Адрес производителя: Аквитейн Фарм Интернешнл 2, 50 кемин где Мазеролс, 64320 Идрон, Франция
Делфарм Новара С.р.л.(вторичная упаковка, разрешение на выпуск серии)
Страна производителя: Италия
Адрес производителя: Виа Кроза, 86 - 28065 Черано(НО), Италия
Такеда Австрия ГмбХ(вторичная упаковка, разрешение на выпуск серии)
Страна производителя: Австрия
Адрес производителя: Ст. Петер-Штрассе 25, 4020 Линц, Австрия
Кованс Лабораториз Лимитед(контроль качества серии)
Страна производителя: Великая Британия
Адрес производителя: Отлей Роуд, Харогейт, Норс Йокшир HG3 1PY, Большая Британiя
Внимание:
Данный текст является неофициальным переводом с украинской версии.

Инструкция по применению

АДЦЕТРИС®

(ADCETRIS®)

Состав

действующее вещество: брентуксимабу ведотин;

1 флакон содержит 50 мг брентуксимабу ведотину;

1 мл разведенного раствора содержит 5 мг брентуксимабу ведотину;

вспомогательные вещества: кислота лимонная, моногидрат; натрию цитрат, дигидрат; α,α-трегалози дигидрат; полисорбат 80.

Врачебная форма. Порошок для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизированный порошок или плотная масса.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства; другие антинеопластические средства; моноклональные антитела. Брентуксимабу ведотин. Код АТХ L01X C12.

Фармакологические свойства.

Фармакокинетика.

Механизм действия. Брентуксимабу ведотин являет собой конъюгат антител с лекарственным средством, которое доставляет антинеопластического агента к CD30- позитивных опухолевых клеток, что приводит к их апоптотичной гибели. Результаты доклинических исследований свидетельствуют, что биологическая активность брентуксимабу ведотину является результатом многоступенчатого процесса. Связывание конъюгата с рецептором CD30 на оболочке клетки приводит к интернализации комплексу кон'югат-білок CD30(ADC - CD30), который перемещается в лизосомний отдел клетки. Внутри клетки в процессе протеолитического расщепления выделяется монометил ауристатин Е(ММАЕ) - единственное активное соединение. Связывание MMAE с тубулином приводит к разрыву микротубулярной сетки внутри клетки, индуктирует остановку клеточного цикла и вызывает апоптоз(гибель) CD30- позитивной опухолевой клетки.

При классической лимфоме Ходжкіна(ЛХ), системной анапластической великоклитинний лимфоме и подтипах кожной Т-клітинної лимфомы(включая грибовидный микоз и первичную анапластическую великоклитинну лимфому кожи) на поверхности опухолевых клеток експресуеться антиген CD30. Экспрессия не зависит от стадии болезни, линии терапии или трансплантационного статуса. Вследствие этого CD30 является мишенью для терапевтического вмешательства. Через направленный на CD30 механизм действия брентуксимабу ведотин способен преодолевать резистентность к химиотерапии, поскольку CD30 постоянно експресуеться у пациентов, рефрактерных к многокомпонентной химиотерапии, независимо от предыдущего трансплантационного статуса. Направленный на CD30 механизм действия брентуксимабу ведотину, постоянная экспрессия CD30 при классической ЛХ, системной анапластической великоклитинний лимфоме и CD30- позитивной кожной Т-клітинній лимфоме, терапевтические характеристики и клинические данные относительно CD30- позитивных злокачественных заболеваний после применения нескольких линий терапии обеспечивают биологическую почву для применения данного лекарственного средства пациентам с рецидивной и рефрактерной формой классической ЛХ и системной анапластической великоклитинной лимфомы, с предыдущей аутологичной трансплантацией стволовых клеток или без такой.

Не исключается и роль других функций, ассоциируемых с антителом, в механизме действия.

Фармакодинамика.

Кардіоелектрофізіологія. В рамках первой фазы несравнительного открытого многоцентрового исследования кардиологической беспечности проанализированы данные относительно 46 пациентов из 52 из CD30- позитивными злокачественными гематологическими опухолями, которые получали брентуксимабу ведотин(1,8 мг/кг) каждые 3 недели. Главной целью исследования было оценить влияние брентуксимабу ведотину на кардіо-вентрикулярну реполяризацию и проанализировать отклонение интервала QTc от базовых значений в разные моменты времени в 1 цикле.

Верхний предел 90 % доверительного интервала для среднего влияния на интервал QTc представляла < 10 мс в каждой часовой точке 1 и 3 циклов после начального уровня. Эти данные свидетельствуют об отсутствии клинически значимого удлинения интервала QT в связи с назначением пациентам из CD30- позитивными злокачественными образованиями брентуксимабу ведотину в дозе 1,8 мг/кг каждые 3 недели.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні характеристики брентуксимабу ведотину исследовали и оценивали в ходе 1-и фазы и путем проведения популяционного анализа фармакокинетики при участии 314 пациентов. Во время клинических исследований брентуксимабу ведотин вводили внутривенно.

Максимальные концентрации брентуксимабу ведотину наблюдались в основном в конце введения инфузии или в выборочные часовые точки ближе к окончанию введения инфузии. Быстрое уменьшение концентрации в плазме крови наблюдалось во время конечного периода полувыведения, который представляет около 4-6 дней.К Концентрация препарата прямо пропорционально зависела от дозы. Минимальное накопление или его отсутствие было характерным при введении многократных доз с интервалом в три недели, что совпадало с конечным периодом полувыведения. Типичная максимальная концентрация и AUC препарата после одноразового введения 1,8 мг/кг в 1-й фазе исследования представляли около 31,98 мкг/мл и 79,41 мкг/мл на день соответственно.

MMAE есть главным метаболитом брентуксимабу ведотину. Средняя максимальная концентрация, AUC и достижение максимальной концентрации(Tmax) MMAE после одноразового введения дозы препарата 1,8 мг/кг в 1-й фазе исследования представляли около 4,97 нг/мл, 37,03 нг/мл на день и 2,09 дня соответственно. Концентрация MMAE уменьшилась после введения многократных доз брентуксимабу ведотину до 50-80 % концентрации первой дозы и наблюдалась на том же уровне при введении следующих доз. MMAE в дальнейшем главным образом метаболизуеться к в одинаковой мере мощного метаболиту, однако его экспозиция на порядок ниже, чем в MMAE. Поэтому наличие существенного влияния на системное действие MMAE маловероятно. В первом цикле высшая концентрация MMAE коррелировала с абсолютным уменьшением количества нейтрофилов.

Распределение. В ходе исследований in vitro связывания MMAE с белками плазмы крови представляло 68-82 %. Очень маловероятно, что MMAE будет вытеснять препараты с высокой степенью связывания с белками плазмы крови или будет вытесняться такими препаратами. В ходе исследований in vitro MMAE выступал как субстрат и не ингибував гликопротеин P - gp при концентрациях, близких к клиническим.

У пациентов средний объем распределения в стабильном состоянии представлял около 6-10 л для конъюгата антител с лекарственным средством. По результатам популяционного анализа фармакокинетики типичный предсказуемый оʼем распределению(объем распределения и максимальный объем распределения) MMAE представлял 7,37 л и 36,4 л соответственно.

Метаболизм. Ожидается, что брентуксимабу ведотин поддается катаболизму как белок к отдельным аминокислотам, которые выводятся из организма или используются для новых белков. Исследование in vivo на животных и при участии добровольцев подтвердили, что лишь незначительная часть MMAE, высвобожденная из брентуксимабу ведотину, поддается метаболизму. Уровень метаболитив MMAE не измерялся в плазме крови. По результатам in vitro по крайней мере один метаболит MMAE является активным.

MMAE является субстратом фермента CYP3A4 и, возможно, CYP2D6. По данным in vitro, метаболизм MMAE осуществляется главным образом путем окисает ферментом CYP3A4/5. Исследование in vitro микросом печенки показало, что MMAE ингибуе лишь CYP3A4/5 при значительно высших концентрациях, чем те, которые достигают в случае клинического приложения. MMAE не ингибуе других изоферментов.

MMAE не тормозил главные изоензими CYP450 в первичных культурах гепатоцитов.

Выведение. Кон'югат антител с лекарственным средством поддается катаболизму и выводится из организма. При этом типичный клиренс представляет около 1,457 л/сутки, период полувыведения представляет 4-6 дни. Выведение MMAE из организма ограничивалось скоростью высвобождения MMAE из конъюгата. При этом типичный клиренс MMAE представлял около 19,99 л/сутки, а период полувыведения представляет 3-4 дни. Выведения препарата из организма исследовали при участии пациентов, которые получали брентуксимабу ведотин в дозе 1,8 мг/кг. Около 24 % общих количества MMAE, введенного в составе конъюгата во время инфузии брентуксимабу ведотину, было выявлено в моче и калении через неделю после введения. При этом около 72 % MMAE выявлено в калении. В моче выявлено меньшее количество MMAE(28 %).

Фармакокинетика в отдельных группах больных.

Популяционный фармакокинетичний анализ показал, что базовая концентрация альбумина в плазме крови значительно влияет на клиренс MMAE. Анализ установил, что клиренс MMAE в два раза ниже у пациентов с низкой концентрацией альбумина в плазме крови(< 3,0 г/дл) сравнительно с таким у пациентов, в которых концентрация альбумина в плазме крови находится в пределах нормы.

Печеночная недостаточность. Проведенные исследования фармакокинетики брентуксимабу ведотину и ММАЕ после применения лекарственного средства Адцетрис® в дозе 1,2 мг/кг у пациентов с легкой(класс А за шкалой Чайлда-П'ю; 1 пациент), умеренной(класс B за шкалой Чайлда-П'ю; 5 пациенты) и тяжелой(класс C за шкалой Чайлда-П'ю; 1 пациент) степенью печеночной недостаточности. Экспозиция MMAE увеличилась приблизительно в 2,3 разы у пациентов с нарушением функций печенки сравнительно с пациентами с нормальной функцией печенки.

Почечная недостаточность. Проведенные исследования фармакокинетики брентуксимабу ведотину и ММАЕ после применения препарата Адцетрис® в дозе 1,2 мг/кг у пациентов с легкой(4 пациенты), умеренной(3 пациенты) и тяжелой(3 пациенты) степенью почечной недостаточности. Экспозиция MMAE увеличилась приблизительно в 1,9 раза у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв) сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек.

Указанного влияния на пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не наблюдалось.

Пациенты пожилого возраста. Популяционную фармакокинетику брентуксимабу ведотину изучали в нескольких исследованиях, включая данные 380 пациенты в возрасте до 87 лет(34 пациенты в возрасте от 65 до 75 лет и 17 пациенты возрастом свыше 75 лет). Исследованного влияния возраста на фармакокинетику не было значимой ковариатой(см. раздел "Способ применения и дозы").

Деть.

В фазе 1/2 клинического исследования при участии 36 педиатрических пациентов(7-17 годы) с рецидивной или рефрактерной формой ЛХ и системной анапластической великоклитинной лимфомой(деть возрастом 7-11 годы, n =3D 12 и подростки в возрасте от 12 до 17 лет, n =3D 24), изучали фармакокинетику конъюгата антитела с лекарственным средством и монометила ауристатину Е(брентуксимабу ведотину) после 30-минутной внутривенной инфузии в дозе 1,4 мг/кг или 1,8 мг/кг каждые 3 недели(см. раздел "Фармакологические свойства"). Максимальная концентрация в плазме(Cmax) конъюгата антитела с лекарственным средством, как правило, наблюдалась в конце инфузии или во время отбора проб, ближайших до конца инфузии. Было показано многоэкспоненциальное снижение концентрации конъюгата антитела с лекарственным средством в сыворотке крови в конечный период полувыведения, приблизительно от 4 до 5 дней. Экспозиция была приблизительно дозозависимой с тенденцией, которая наблюдалась при низших уровнях конъюгата антитела с лекарственным средством у пациентов младшего возраста с меньшей массой тела. Медиана AUC конъюгата антитела с лекарственным средством у детей и подростков в данном исследовании была приблизительно на 14% и 3% более низкой соответственно, чем у взрослых пациентов, тогда как экспозиция монометила ауристатину Е была на 53% более низкой и на 13% более высокой соответственно, чем у взрослых пациентов. Медиана максимальной концентрации в плазме(Cmax) и площадь под фармакокинетичной кривой(AUC) конъюгата антитела с лекарственным средством после одноразовой дозы 1,8 мг/кг представляли 29,8 мкг/мл и 67,9 мкг*время/мл соответственно у пациентов возрастом < 12 годы и 34,4 мкг/мл и 77,8 мкг*время/мл, соответственно, у больных ≥ 12-летнего возраста. Медиана максимальной концентрации в плазме(Cmax), площадь под фармакокинетичной кривой(AUC) и время достижения максимальной концентрации(Тmax) монометила ауристатину Е после одноразовой дозы 1,8 мг/кг представляли 3,73 нг/мл, 17,3 нг*время/мл и 1,92 сутки, соответственно, у больных возрастом < 12 годы и 6,33 нг/мл, 42,3 нг*время/мл и 1,82 сутки, соответственно, у пациентов ≥ 12-летнего возраста. Наблюдалась тенденция к увеличению клиренса брентуксимабу ведотину у пациентов детского возраста, подтвержденная позитивными результатами исследования антител к лекарственному средству. Ни у одного пациента в возрасте < 12 годы(0 из 11) не наблюдалась, а у 2 пациентов в возрасте ≥ 12 лет(2 с 23) наблюдалась стойкая позитивная реакция на антитела к лекарственному средству.

Клинические характеристики

Показание

Лечение взрослых пациентов с рецидивной или рефрактерной формой CD30- позитивной лимфомы Ходжкіна :

- потом аутологичной трансплантации стволовых клеток;

- потом по крайней мере двух предыдущих линий терапии, если аутологична трансплантация стволовых клеток или полихимиотерапия не рассматривается как лечебная опция.

Лечение взрослых пациентов из CD30- позитивной лимфомой Ходжкіна при наличии повышенного риска рецидива или прогресса заболевания потом аутологичной трансплантации стволовых клеток.

Лечение взрослых пациентов с рецидивной или рефрактерной системной анапластической великоклитинной лимфомой.

Лечение взрослых пациентов из CD30- позитивной Т-клітинною лимфомой кожи потом по меньшей мере 1 курсу предыдущей системной терапии.

Противопоказание

Гиперчувствительность к активному веществу или другим компонентам препарата.

Одновременное применение брентуксимабу ведотину из блеомицином приводит к развитию легочной токсичности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, какие метаболизуються с помощью фермента CYP3A4(взаимодействие с ингибиторами / индукторами CYP3A4 ).

Одновременное применение брентуксимабу ведотину из кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4 и гликопротеину P - gp, привело к усилению действия антимикротубульного агента MMAE приблизительно на 73 % и не повлияло на концентрацию брентуксимабу ведотину в плазме крови. Таким образом, при одновременном применении брентуксимабу ведотину с мощными ингибиторами CYP3A4 и P - gp растет риск возникновения нейтропении. В случае развития нейтропении см. табл. 2(раздел "Способ применения и дозы").

Применение брентуксимабу ведотину в комбинации из рифампицином, мощным ингибитором CYP3A4, не повлияло на концентрацию брентуксимабу ведотину в плазме крови. Невзирая на ограниченное количество фармакокинетичних данных, совместимое применение препарата из рифампицином приводит к снижению концентрации метаболитив MMAE, которые можно исследовать, в плазме крови.

Одновременное применение мидазоламу(субстрат CYP3A4) и брентуксимабу ведотину не повлияло на метаболизм мидазоламу. Поэтому не ожидается, что брентуксимабу ведотин будет влиять на действие лекарственных средств, какие метаболизуються при участии изоферментов CYP3A4.

Особенности применения

Прогрессирующая мультифокальная лейкоенцефалопатия.

Лечение брентуксимабом ведотином может повлечь реактивацию вирусу JC(вирус Джона Канінгема), который вызывает развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатии(ПМЛ) и может привести к летальным последствиям. Возникновение ПМЛ наблюдалось у пациентов, которые получали этот препарат после многократного прохождения нескольких курсов химиотерапии. ПМЛ - это редкое демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы, которое возникает в результате реактивации латентного вируса JC и часто имеет летальное следствие.

За пациентами необходимо внимательно наблюдать с целью выявление любых новых или обострение уже имеющихся неврологических, когнитивных или поведенческих симптомов, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. Лечение брентуксимабом ведотином следует приостановить в случае подозрения на ПМЛ. При подтверждении диагноза необходимая консультация невролога, проведения магнитно-резонансной томографии мозга с введением гадолинию и анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса JC методом полимеразной цепной реакции или биопсии мозга для подтверждения диагноза ПМЛ. Негативная полимеразная цепная реакция не исключает возможность заболевания на ПМЛ. Следует провести дополнительное обследование, если невозможно установить альтернативный диагноз. В случае подтверждения диагноза ПМЛ следует окончательно прекратить лечение брентуксимабом ведотином.

Врач должен уделить особенное внимание симптомам ПМЛ, на которые пациент может не обращать внимания(например, неврологические, когнитивные или психиатрические симптомы).

Панкреатит.

Наблюдалось развитие острого панкреатита у пациентов при применении брентуксимабу ведотину. Сообщалось о летальных случаях.

На протяжении лечения пациенты должны находиться под пристальным надзором врача на случай возникновения боли в животе, которая только что появилась или усилилась, - что может быть признаком развития острого панкреатита.

Оценка состояния пациента может включать физическое обследование, лабораторное определение уровней амилазы и липазы в сыворотке крови, визуализацию органов брюшной полости, например, с помощью ультразвука и другие соответствующие диагностические исследования. При подтверждении диагноза острого панкреатита применения брентуксимабу ведотину следует прекратить.

Легочная токсичность.

При применении брентуксимабу ведотину сообщалось о случаях развития легочной токсичности, включая пневмонит, интерстициальные заболевания легких и острый респираторный дистрес-синдром(ГРДС), с летальными последствиями в некоторых случаях. Невзирая на то, которое не было установлено причинно-следственной связи с применением препарата, нельзя исключать риск развития легочной токсичности. В случае возникновения новых или усиления имеющихся легочных симптомов(например, кашель, одышка), необходимо провести немедленную диагностическую оценку и лечение пациентов. Следует рассмотреть возможность приостановки применения брентуксимабу ведотину во время диагностики и к симптоматическому улучшению.

Тяжелые и оппортунистичные инфекции.

У пациентов, которым вводили брентуксимабу ведотин, зафиксированы случаи тяжелых инфекций, таких как пневмония, стафилококковая бактериемия, сепсис/септический шок(включая летальные случаи), оперизувальний лишай, реактивация цитомегаловирусной инфекции и случаи оппортунистичных инфекций, таких как пневмоцистна пневмония и кандидоз ротовой полости. На протяжении лечения пациенты должны находиться под пристальным надзором врача на случай возникновения тяжелых и оппортунистичных инфекций.

Реакции на инфузию.

Наблюдались реакции как во время проведения инфузии, так и по ее завершению, зарегистрированы случаи анафилаксии.

Во время проведения и по завершению инфузии пациенты должны находиться под пристальным надзором врача. В случае анафилаксии введения брентуксимабу ведотину следует немедленно прекратить и назначить длительный курс медикаментозного лечения.

В случае возникновения реакции на инфузию введения препарата следует приостановить и провести соответствующие медицинские процедуры. После исчезновения симптомов инфузию можно возобновить, вводя препарат медленнее. Если у пациентов раньше наблюдались реакции на инфузии, перед следующим введением препарата необходимо провести премедикацию, которая предусматривает применения парацетамолу, антигистаминных средств и кортикостероидов.

Реакции на инфузию проявляются чаще и сильнее у пациентов, которые имеют антитела к брентуксимабу ведотину(см. раздел "Побочные реакции").

Синдром лизиса опухоли.

При применении брентуксимабу ведотину сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли(СЛП). Синдром лизиса опухоли может возникнуть у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой, опухоли которых быстро увеличиваются. Такие пациенты должны находиться под пристальным надзором врача и получать лечение с использованием ведущих медицинских практик. Лечение СЛП может предусматривать проведение интенсивной гидратации с наблюдением за функцией почек, коррекцией электролитных нарушений, лечением гиперурикемии и применением пидтримуючеи терапии.

Периферическая нейропатия.

Лечение брентуксимабом ведотином может повлечь периферическую нейропатию(сенсорную и проворную). Периферическая нейропатия, обычно вызванная кумулятивным действием препарата, является оборотной в большинстве случаев.

В клинических испытаниях в большинстве пациентов наблюдалось улучшение или исчезновение симптомов(см. раздел "Побочные реакции"). Пациенты должны находиться под надзором врача с целью своевременного выявления симптомов нейропатии, таких как гипестезия, гиперестезия, парестезия, дискомфорт, печиння, нейропатичний боль или слабость. В случае возникновения или обострения периферической нейропатии необходимо приостановить лечение и уменьшить дозу или полностью прекратить лечение(см. раздел "Способ применения и дозы").

Гематотоксичність.

Брентуксимабу ведотин может повлечь анемию 3 или 4 степени тяжести, тромбоцитопению и длительную нейтропению(больше 1 недели) 3 или 4 степени тяжести. Перед каждым введением дозы препарата необходимо проводить развернутый анализ крови. При возникновении нейтропении 3 или 4 степени см. раздел "Способ применения и дозы".

Фебрильна нейтропения.

Лечение брентуксимабом ведотином может сопровождаться фебрильной нейтропенией(лихорадка неизвестного происхождения без клинического или микробиологического подтверждения инфекции, абсолютное количество нейтрофилов < 1,0 × 109/л, температура ≥ 38,5 °C). Перед каждым введением дозы препарата необходимо проводить развернутый анализ крови. В случае возникновения фебрильной нейтропении пациенты должны находиться под пристальным надзором врача на случай развития лихорадки и получать лечение с использованием ведущих медицинских практик.

Синдром Стівенса ‒ Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз.

Были зарегистрированные случаи синдрома Стівенса ‒ Джонсона(СДС) и токсичного эпидермального некролиза(ТЕН) при применении брентуксимабу ведотину. Были зарегистрированы летальные случаи.

В случае возникновения СДС или ТЕН применения брентуксимабу ведотину следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Осложнение со стороны желудочно-кишечного тракта.

У пациентов, которым применяли брентуксимабу ведотин, наблюдались осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая непроходимость кишечника, илеус, энтероколит, нейтропенический колит, эрозию, язву, перфорацию и кровотечение, с летальными последствиями в некоторых случаях. В случае появления осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта или ухудшения симптомов необходимо немедленно провести диагностическое исследование и назначить соответствующее лечение.

Гепатотоксичность.

Сообщалось о развитии гепатотоксичности, которая проявляется повышением уровней аланинаминотрансферази(АЛТ) и аспартатаминотрансферази(АСТ).

Также сообщалось о тяжелых случаях гепатотоксичности, включая летальные последствия. Имеющиеся заболевания печенки, сопутствующие заболевания и совместимое применение лекарственных средств также повышают риск развития гепатотоксичности. Следует проводить мониторинг функции печенки к началу лечения препаратом, а также во время лечения брентуксимабом ведотином. В случае развития гепатотоксичности следует отсрочить лечение, изменить дозирование или прекратить применение брентуксимабу ведотину.

Гипергликемия.

Известные случаи развития гипергликемии во время проведения клинических исследований при участии пациентов с повышенным индексом массы тела, с сахарным диабетом в анамнезе или без такого. Однако необходимо внимательно следить за уровнем глюкозы в сыворотке крови, если пациент страдает на гипергликемию. Следует назначить соответствующие антидиабетические препараты.

Почечная и печеночная недостаточность.

Недостаточно информация о лечении препаратом пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Согласно имеющимся данным, на клиренс MMAE может влиять почечная недостаточность тяжелой степени, печеночная недостаточность, а также низкая концентрация альбумина в плазме крови.

CD30- позитивная Т-клітинна лимфома кожи.

Степень эффекта лечения подтипов CD30- позитивной Т-клітинної лимфомы кожи(ТКЛШ), кроме грибовидного микоза и первичной анапластической великоклитинной лимфомы кожи, неопределенная через отсутствие доказательств высокого уровня. В двух сравнительных исследованиях 2-и фазы была продемонстрирована активность брентуксимабу ведотину при таких подтипах, как синдром Сезарі, лимфоматоидний папулез и ТКЛШ смешанной гистологии. Это позволяет допустить, что даны из эффективности и безопасности можно экстраполировать на другие подтипы CD30+ ТКЛШ.

Тем не менее, препарат Адцетрис® следует с осторожностью применять другим пациентам из CD30+ ШТКЛ и только после тщательной оценки потенциального риска и пользы от терапии препаратом, принимая во внимание индивидуальные особенности.

Содержимое натрия во вспомогательных веществах.

Каждый флакон препарата содержит приблизительно 13,2 мг натрия, что необходимо учитывать при лечении пациентов, которые соблюдают диету с низким содержанием соли.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять два независимых эффективных средства контрацепции в период лечения и в течение 6 месяцев по завершению лечения.

Беременность.

Данных относительно применения брентуксимабу ведотину беременным нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Брентуксимабу ведотин не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В случае необходимости применения препарата в период беременности пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

См. раздел "Фертильность" ниже относительно предостережений для женщин, партнеры мужчины которых лечатся брентуксимабом ведотином.

Период кормления груддю.

Данных относительно проникновения брентуксимабу ведотину или его метаболитив в грудное молоко человека нет.

Поэтому нельзя исключать риск для младенцев, которые находятся на грудном кормлении.

Решения о прекращении кормления груддю или прекращении/содержания от лечения данным препаратом принимают с учетом потенциального риска кормление груддю для ребенка и пользы от терапии препаратом для женщины.

Фертильность.

По данным доклинических исследований, лечения брентуксимабом ведотином вызывает токсичное поражение яичек и может привести к нарушению фертильности мужчин. Исследования также показали, что MMAE имеет анеугенни свойства. Перед началом лечения данным препаратом мужчинам рекомендуется заморозить образцы спермы для их хранения. Мужчинам не рекомендуется начинать ребенка во время лечения данным препаратом и в течение 6 месяцев после введения последней дозы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Брентуксимабу ведотин может иметь незначительное влияние на способность руководить автотраспортом или работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Брентуксимабу ведотин следует применять лишь под надзором квалифицированного врача, который имеет опыт проведения противоопухолевой терапии.

Рекомендованная доза представляет 1,8 мг/кг. Препарат вводят в течение 30 минут путем внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Пациенты с рецидивной или рефрактерной ЛХ или системной анапластической великоклитинной лимфомой, что достигли стабилизации заболевания или лучшего ответа на лечение, должны пройти минимум 8 максимум 16 циклы лечения(приблизительно в течение одного года).

У пациентов из ЛХ при наличии повышенного риска рецидива или прогресса заболевания потом аутологичной трансплантации стволовых клеток лечения препаратом Адцетрис® необходимо начинать после нормализации состояния потом аутологичной трансплантации стволовых клеток на основании клинической оценки. Такие пациенты должны пройти до 16 циклов лечения.

Пациенты из ТКЛШ должны пройти до 16 циклов лечения.

Рекомендованная начальная доза для повторного курса лечения для пациентов с рецидивной или рефрактерной формой ЛХ или системной анапластической великоклитинной лимфомой, которые раньше ответили на терапию препаратом Адцетрис®, представляет 1,8 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Альтернативно, лечение можно начинать из последней переносимой дозы препарата Адцетрис®.

Почечная недостаточность. Рекомендованная начальная доза для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени представляет 1,2 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Состояние пациентов с почечной недостаточностью должно быть под постоянным контролем относительно развития побочных реакций.

Печеночная недостаточность. Рекомендованная начальная доза для пациентов с печеночной недостаточностью представляет 1,2 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Состояние пациентов с печеночной недостаточностью должно быть под постоянным контролем относительно развития побочных реакций.

Нейтропения. В случае развития нейтропении во время лечения следует отсрочить введение дозы. Рекомендации относительно коррекции дозы при нейтропении приведены в Таблице 1.

Таблица 1

Степень тяжести нейтропении

( проявления и симптомы [вытянул из Общих терминологических критериев для нежелательных явищa])

Коррекция режима дозирования

Степень 1 (<нижний предел нормы -

1500/мм3

< нижний предел нормы - 1,5 × 109/л) или

Степень 2 (< 1500-1000/мм3

< 1,5-1,0 × 109/л)

Продолжать лечение без коррекции режима дозирования

Степень 3 (<1 000-500/мм3

< 1,0-0,5 × 109/л) или

Степень 4 (< 500/мм3

< 0,5 × 109/л)

Отложить введение дозы на время, необходимое для того, чтобы показатели токсичности снизились к степени 2 или базового уровня. Продолжить лечение в соответствии с предварительно назначенным режимом дозуванняб. Учесть поддержку фактором роста(гранулоцитарный колониестимулюючий фактор или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулюючий фактор) в следующих циклах лечения пациентов с нейтропенией 3 или 4 степени.

а Степени тяжести нейтропении приведены в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений(версия 3), разработанных Национальным институтом рака; см. Нейтрофилы/гранулоциты; НМН =3D нижний предел нормы.

бы Пациенты с лимфопенией 3 или 4 степени могут продолжать лечение без перерыва.

Периферическая нейропатия. Рекомендации относительно коррекции дозы в случае возникновения или обострения периферической сенсорной или проворной нейропатии приведены в Таблице 2.

Таблица 2

Тяжесть периферической сенсорной или проворной нейропатии(проявления и симптомы [вытянул из Общих терминологических критериев для нежелательных явления])

Коррекция режима дозирования

Степень 1(парестезия та/або потеря рефлексов без потери функции)

Продолжать лечение без коррекции режима дозирования

Степень 2(ухудшение функции без влияния на способность осуществлять повседневную деятельность) или

Степень 3(ограничение возможности осуществлять повседневную деятельность)

Отложить введение дозы на время, необходимое для того, чтобы показатели токсичности снизились к степени 1 или базового уровня. Снизить дозу до 1,2 мг/кг и продолжить лечение с интервалом 3 недели.

Степень 4(сенсорная нейропатия с потерей работоспособности или проворная нейропатия, которая представляет угрозу жизни или приводит к параличу)

Прекратить лечение

а Степени тяжести нейропатии приведены в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений(версия 3), разработанных Национальным институтом рака; см. проворная нейропатия, сенсорная нейропатия, нейропатични боли.

Если масса тела пациента превышает 100 кг, для расчета дозы следует брать показатель 100 кг.

Перед каждым введением дозы препарата необходимо проводить развернутый анализ крови.

Пациенты должны находиться под надзором врача под время и после введения препарата.

Лечение продолжать к началу прогресса болезни или развития недопустимой токсичности.

Пациенты пожилого возраста. На основании результатов анализа популяционной фармакокинетики(см. раздел "Фармакологические свойства") и профиля безопасности у пациентов пожилого возраста, которые согласуются с данными для взрослых пациентов, рекомендации из дозирования для пациентов возрастом свыше 65 лет те же, что и для взрослых пациентов.

Деть. Безопасность и эффективность лекарственного средства для детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Теперь доступные данные относительно применения препарата детям,(см. разделы "Фармакокинетика", "Фармакодинамика", "Побочные реакции") но рекомендаций относительно дозирования препарата Адцетрис® для детей сделать нельзя.

Во время проведения доклинических исследований наблюдались случаи истощения вилочковой железы

Расчет дозирования.

Общую дозу препарата Адцетрис® (мл) для дальнейшего разведения рассчитывать таким образом:

доза препарата Адцетрис® (мг/кг) × масса тела пациента(кг)

концентрация разведенного содержимого флакона(5 мг/мл)

=3D

Общая доза препарата Адцетрис® (мл) для дальнейшего разведения

Примечание. Если масса тела пациента превышает 100 кг, для расчета дозы следует брать показатель 100 кг. Максимальная рекомендованная доза представляет 180 мг.

Количество флаконов препарата Адцетрис® рассчитывать таким образом:

Общая доза препарата Адцетрис® (мл) для дальнейшего разведения

Общий объем флакона(10 мл/флакон)

=3D

Необходимое количество флаконов препарата Адцетрис®

Таблица 1

Примеры расчетов для пациентов с массой тела от 60 до 120 кг, которые получают рекомендованную дозу 1,8 мг/кг препарату Адцетрис®

Масса тела пациента

( кг)

Общая доза =3D

масса тела пациента

умножена на

рекомендованную дозу(1,8 мг/кга )

Общий объем для розведенняб =3D

общая доза, разделенная на концентрацию разведенного содержимого флакона

( 5 мг/мл)

Необходимое количество флаконов =3D общий объем для разведения, разделенный на общий объем флакона

( 10 мл/флакон)

60 кг

108 мг

21,6 мл

2,16 фл.

80 кг

144 мг

28,8 мл

2,88 фл.

100 кг

180 мг

36 мл

3,6 фл.

120 кгв

180 мгг

36 мл

3,6 фл.

a При уменьшенной дозе использовать 1,2 мг/кг для расчета.

бы Для разведения в растворе 150 мл и внутривенного введения в течение 30 минут каждые 3 недели.

в Если масса тела пациента превышает 100 кг, для расчета дозы следует брать показатель 100 кг.

г Максимальная рекомендованная доза представляет 180 мг.

Способ применения.

Рекомендованную дозу препарата Адцетрис® вводить в течение 30 минут.

Необходимо рассмотреть процедуры правильного приложения и обращения с использованными противоопухолевыми препаратами.

Необходимо придерживаться надлежащей асептики во время использования этого лекарственного средства

Инструкция из разведения.

Содержимое каждого флакону для одноразового введения необходимо развести в 10,5 мл воды для инъекций к окончательной концентрации 5 мг/мл. Для достижения надлежащей концентрации каждый флакон содержит 10 % излишку препарата, то есть 55 мг препарата Адцетрис® на флакон и 11 мл общего объема после разведения.

1. Струю воды для инъекций следует направлять на стенку флакона, а не непосредственно на порошок.

2. Осторожно перемешать содержимое флакона для растворения порошка. Флакон не стряхивать.

3. Разведенный раствор должен быть прозрачным или едва опалесцентним, бесцветным, из pH 6,6.

4. Перед применением раствор следует визуально проверить на наличие твердых частей та/або расцветки. При изменении цвета, помутнении или наличии твердых частиц раствор не следует применять.

Инструкция относительно приготовления раствора для инфузий.

Набрать нужную дозу препарата Адцетрис® из флакона или флаконов и ввести ее в инфузионный пакет из 9 мг/мл(0,9 %) раствором хлорида натрия для достижения конечной концентрации препарата Адцетрис® 0,4-1,2 мг/мл. Рекомендованный объем растворителя - 150 мл. Также разведенный препарат Адцетрис® можно разбавлять в 5 % растворе декстрозы или лактатном растворе Рінгера для инъекций.

Осторожно переверните пакет для инфузий, чтобы смешать разведенный раствор препарата Адцетрис®.

Не стряхивать

После сбора раствора остатки вещества в флаконе необходимо утилизировать в соответствии с требованиями местного законодательства.

Не следует добавлять любые другие лекарственные средства к раствору для инфузий препарата Адцетрис® или к системе для внутривенного вливания. Систему после введения следует хорошо промыть 9 мг/мл(0,9 %) раствором натрия хлорида, 5 % раствором декстрозы или лактатным раствором Рінгера для инъекций.

Сразу после разведения ввести раствор препарата Адцетрис® с рекомендованной скоростью. Возможное временное хранение разведенного раствора(не больше 24 часов с момента приготовления).

Запрещается вводить брентуксимабу ведотин внутривенно струйный. Брентуксимабу ведотин вводить с помощью отдельной внутривенной капельницы без добавления других лекарственных препаратов.

Лекарственное средство Адцетрис® предназначено для одноразового использования.

При утилизации противораковых препаратов следует придерживаться соответствующих утвержденных процедур. При использовании данного препарата необходимо сурово придерживаться асептических условий.

Деть.

Безопасность и эффективность лекарственного средства для детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Передозировка

Известного антидота на случай передозировки брентуксимабом ведотином нет. В случае передозировки за пациентом следует тщательным образом наблюдать на предмет возникновения побочных реакций, особенно нейтропении, и проводить пидтримуюче лечение.

Побочные реакции

Профиль безопасности препарата Адцетрис® базируется на имеющихся данных клинических исследований, данных программы адресной помощи пациентам и текущих постмаркетинговых данных. Частота побочных реакций, описанных ниже, была определена на основе данных, полученных во время клинических исследований.

В объединенном наборе данных применения препарата Адцетрис® в виде монотерапии в исследованиях при участии пациентов из ЛХ, системной анапластической великоклитинной лимфомой и Т-клітинною лимфомой кожи(SG035 - 0003, SG035 - 0004, SGN35 - 005, SGN35 - 006, C25001 и C25007) наиболее распространенными побочными реакциями(≥ 10 %) были инфекции, периферическая сенсорная нейропатия, тошнота, утомляемость, диарея, пирексия, инфекция верхних дыхательных путей, нейтропения, высыпание, кашель, блюет, артралгия, периферическая проворная нейропатия, реакции связаны с инфузией, зуд, запор, диспноэ, снижение массы тела, миалгия и боль в животе.

Серьезные побочные врачебные реакции возникли в 12 % пациентов. Частота уникальных серьезных побочных реакций на препарат представляла ≤ 1 %.

Побочные реакции привели к прекращению лечения у 24% пациентов, которые получали брентуксимабу ведотин.

Даны из безопасности у пациентов, которые повторно получили препарат Адцетрис® (SGN35 - 006), отвечали тем, которые были получены во время 2-и фазы комбинированных пилотных исследований, за исключением периферической проворной нейропатии, относительно которой была отмечена высшая частота возникновения(28 % против 9 % в базовых исследованиях фазы 2) и которая в основном принадлежала к 2-й степени тяжести. У пациентов также наблюдалась высшая частота возникновения артралгии, анемии 3-й степени и боли в спине по сравнению с пациентами, которые участвовали в 2-й фазе комбинированных базовых исследованиях.

Даны относительно безопасности препарата, полученные в ходе несравнительного исследования 4-и фазы(60 пациенты), 1-и фазы(увеличение дозы) и клинических фармакологических исследований(15 пациенты), а также в ходе программы адресной помощи(26 пациенты) при участии пациентов с рецидивной или рефрактерной ЛХ, которым не проводили аутологичну трансплантацию стволовых клеток, но которые получали препарат в рекомендованной дозе 1,8 мг/кг каждые три недели, совпадают с профилем безопасности базовых клинических исследований.

Побочные реакции в соответствии с частотой возникновения и класса систем органов классифицируют за такими категориями: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10), нечасто(≥ 1/1000, < 1/100), редко(≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко(< 1/10000), неизвестно(частота не определена по имеющимся данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания.

Очень часто: инфекцияа, инфекция верхних дыхательных путей.

Часто: опоясывающий герпес(Herpes zoster), пневмония, простой герпес, кандидоз ротовой полости.

Нечасто: пневмоцистна пневмония(Pneumocystis jiroveci pneumonia), стафилококковая бактериемия, цитомегаловирусная инфекция или ее реактивация, сепсис/септический шок.

Неизвестно: прогрессирующая мультифокальная лейкоенцефалопатия.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Очень часто: нейтропения.

Часто: анемия, тромбоцитопения.

Нечасто: фебрильна нейтропения.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто: анафилактические реакции.

Метаболизм и нарушение пищеварения.

Часто: гипергликемия.

Нечасто: синдром лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия, периферическая проворная нейропатия.

Часто: головокружение.

Нечасто: демиелинизирующая полинейропатия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения.

Очень часто: кашель, диспноэ.

Со стороны пищеварительного тракта.

Очень часто: тошнота, диарея, блюет, запор, абдоминальная боль.

Нечасто: острый панкреатит.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей.

Часто: повышение уровней аланинаминотрансферази и аспартатаминотрансферази(АЛТ/АСТ).

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень часто: высыпание, зуд.

Часто: аллопеция.

Нечасто: синдром Стівенса ‒ Джонсона/токсичный эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Очень часто: артралгия, миалгия.

Часто: боль в спине.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Очень часто: утомляемость, пирексия, реакции, связанные с инфузией.

Часто: озноб.

Исследование.

Очень часто: снижение массы тела.

а Являет собой сочетание определенных сроков.

Описание отдельных побочных реакций.

Нейтропения.

В клинических испытаниях нейтропения приводила к видтерминування введению дозы у 14% пациентов. Нейтропения 3-й степени была зарегистрирована в 13%, а нейтропения 4-й степени - у 5% пациентов. Ни один пациент не нуждался снижения дозы или прекращения лечения через нейтропению.

Во время лечения данным препаратом возможна тяжелая и длительная нейтропения(≥1 недели), которая увеличивает риск развития серьезных инфекционных заболеваний. Фебрильна нейтропения была зарегистрирована в <1% пациентов(см. раздел "Способ применения и дозы").

Во время фазы 2 пилотного исследования(SG035 - 0003 и SG035 - 0004) медиана длительности нейтропении 3-й и 4-й степени тяжести ограничивалась 1 неделей. У 2 % пациентов возникла нейтропения 4-й степени тяжести, которая длилась ≥ 7 дни. Во время фазы 2 базового исследования в менее чем половины пациентов с нейтропенией 3-й и 4-й степени тяжести возникли временные ассоциируемые инфекции, у большинства случаев - 1-й или 2-й степени тяжести.

Серьезные инфекции и оппортунистичные инфекции.

В клинических испытаниях серьезные инфекции и оппортунистичные инфекции возникли в 10 % пациентов, сепсис или септический шок - менее чем у 1 % пациента. Самыми частыми оппортунистичными инфекциями были опоясывающий герпес и простой герпес.

Периферическая нейропатия.

В клинических испытаниях нейропатия, которая возникла после начала лечения, наблюдалась в 59 % популяции, периферическая проворная нейропатия - в 14 % пациентов. Периферическая нейропатия привела к прекращению лечения у 15 %, снижения дозы в 15 % и видтерминування введению дозы в 17 % пациентов. У пациентов с периферической нейропатией, медиана начала периферической нейропатии представляла 12 недели. Медиана длительности лечения пациентов, которые прекратили его через периферическую нейропатию, представляла 12 циклы.

Среди пациентов, в которых возникла периферическая нейропатия в базовых исследованиях фазы 2(SG035 - 0003 и SG035 - 0004) и рандомизированных исследованиях фазы 3(SGN35 - 005 и C25001), медиана периода наблюдения от конца лечения к последнему обследованию представляла от 48,9 до 98 недель. На момент последнего обследования в большинстве пациентов(82-85 %), которые имели периферическую нейропатию, симптомы периферической нейропатии исчезли или уменьшились. Медиана времени с момента появления симптомов к их полному исчезновению или уменьшению для всех случаев представляла от 16 до 23,4 недель.

У пациентов с рецидивной или рефрактерной формой ЛХ или системной анапластической великоклитинной лимфомы, которые повторно получили брентуксимабу ведотин(SGN35 - 006), в большинстве случаев(80%) во время последнего обследования наблюдалось облегчение или исчезновение симптомов периферической нейропатии.

Реакции связаны с инфузией.

О реакциях связанных с инфузией, такие как головная боль, высыпание, боль в спине, блюет, озноб, тошнота, диспноэ, зуд и кашель, сообщалось в 13 % пациентов.

Сообщалось о развитии анафилактических реакций(см. раздел "Особенности применения"). Симптомы анафилактических реакций могут включать, но не ограничиваются, крапивницу, ангионевротический отек, гипотонию, бронхоспазм.

Иммуногенность

В клинических испытаниях пациентов периодически тестировали на выявление антител к брентуксимабу ведотину с помощью чувствительного електрохемилюминесцентного иммунологического анализа. Была отмечена высшая частота возникновения реакций связанных с инфузией, которые наблюдались у пациентов с антителами к брентуксимабу ведотину, сравнительно с пациентами, в которых результат анализа был временно позитивным или негативным.

Наличие антител к брентуксимабу ведотину не связана с клинически значимым снижением уровня брентуксимабу ведотину в сыворотке крови и не привела к снижению эффективности действия брентуксимабу ведотину. Невзирая на то, что наличие антител к брентуксимабу ведотину не обязательно предусматривает развитие реакций связанных с инфузией, у пациентов с постоянно позитивным результатом анализа на наличие антител к препарату наблюдалась высшая частота таких реакций сравнительно с пациентами со временно позитивным или негативным результатом.

Отмечалась тенденция к увеличению клиренса брентуксимабу ведотину у пациентов детского возраста, которые имели позитивные результаты теста на наличие антител к препарату. Ни один пациент < 12 годы(0 с 11) и 2 пациенты ≥12 годы(2 с 23) имели постоянно позитивный результат на наличие антител к препарату.

Пациенты детского возраста.

Безопасность применения препарата Адцетрис® была оценена в исследовании 1/2-и фазы у пациентов детского возраста, в возрасте от 7 до 17 лет(n =3D 36) из рецидивной или рефрактерной формой ЛХ и системной апластичной великоклитинной лимфомы. В этом исследовании из 36 пациентов не было сообщений о новых проблемах из безопасности применения препарата.

Срок пригодности. 4 годы.

С микробиологической точки зрения, разведенный препарат необходимо использовать немедленно. Однако химическая и физическая стабильность разведенного препарата хранится в течение 24 часов при температуре 2-8 °C.

Условия хранения. Хранить при температуре 2-8 °C в оригинальной упаковке. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте!

Несовместимость. Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами в связи с отсутствием исследований совместимости, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида, 5 % раствора декстрозы или лактатного раствора Рінгера для инъекций.

Упаковка. Порошок в флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Делфарм Новара С.р.л., Италия / Delpharm Novara S.r.l., Italy.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Віа Кроза, 86-28065 Черано(НО), Италия / Via Crosa, 86-28065 Cerano(NO), Italy.


ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

АДЦЕТРИС®

(ADCETRIS®)

Состав

действующее вещество: брентуксимабу ведотин;

1 флакон содержит 50 мг брентуксимабу ведотину;

1 мл разведенного раствора содержит 5 мг брентуксимабу ведотину;

вспомогательные вещества: кислота лимонная, моногидрат; натрию цитрат, дигидрат; α,α-трегалози дигидрат; полисорбат 80.

Врачебная форма. Порошок для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизированный порошок или плотная масса.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства; другие антинеопластические средства; моноклональные антитела. Брентуксимабу ведотин. Код АТХ L01X C12.

Фармакологические свойства.

Фармакокинетика.

Механизм действия. Брентуксимабу ведотин являет собой конъюгат антител с лекарственным средством, которое доставляет антинеопластического агента к CD30- позитивных опухолевых клеток, что приводит к их апоптотичной гибели. Результаты доклинических исследований свидетельствуют, что биологическая активность брентуксимабу ведотину является результатом многоступенчатого процесса. Связывание конъюгата с рецептором CD30 на оболочке клетки приводит к интернализации комплексу кон'югат-білок CD30(ADC - CD30), который перемещается в лизосомний отдел клетки. Внутри клетки в процессе протеолитического расщепления выделяется монометил ауристатин Е(ММАЕ) - единственное активное соединение. Связывание MMAE с тубулином приводит к разрыву микротубулярной сетки внутри клетки, индуктирует остановку клеточного цикла и вызывает апоптоз(гибель) CD30- позитивной опухолевой клетки.

При классической лимфоме Ходжкіна(ЛХ), системной анапластической великоклитинний лимфоме и подтипах кожной Т-клітинної лимфомы(включая грибовидный микоз и первичную анапластическую великоклитинну лимфому кожи) на поверхности опухолевых клеток експресуеться антиген CD30. Экспрессия не зависит от стадии болезни, линии терапии или трансплантационного статуса. Вследствие этого CD30 является мишенью для терапевтического вмешательства. Через направленный на CD30 механизм действия брентуксимабу ведотин способен преодолевать резистентность к химиотерапии, поскольку CD30 постоянно експресуеться у пациентов, рефрактерных к многокомпонентной химиотерапии, независимо от предыдущего трансплантационного статуса. Направленный на CD30 механизм действия брентуксимабу ведотину, постоянная экспрессия CD30 при классической ЛХ, системной анапластической великоклитинний лимфоме и CD30- позитивной кожной Т-клітинній лимфоме, терапевтические характеристики и клинические данные относительно CD30- позитивных злокачественных заболеваний после применения нескольких линий терапии обеспечивают биологическую почву для применения данного лекарственного средства пациентам с рецидивной и рефрактерной формой классической ЛХ и системной анапластической великоклитинной лимфомы, с предыдущей аутологичной трансплантацией стволовых клеток или без такой.

Не исключается и роль других функций, ассоциируемых с антителом, в механизме действия.

Фармакодинамика.

Кардіоелектрофізіологія. В рамках первой фазы несравнительного открытого многоцентрового исследования кардиологической беспечности проанализированы данные относительно 46 пациентов из 52 из CD30- позитивными злокачественными гематологическими опухолями, которые получали брентуксимабу ведотин(1,8 мг/кг) каждые 3 недели. Главной целью исследования было оценить влияние брентуксимабу ведотину на кардіо-вентрикулярну реполяризацию и проанализировать отклонение интервала QTc от базовых значений в разные моменты времени в 1 цикле.

Верхний предел 90 % доверительного интервала для среднего влияния на интервал QTc представляла < 10 мс в каждой часовой точке 1 и 3 циклов после начального уровня. Эти данные свидетельствуют об отсутствии клинически значимого удлинения интервала QT в связи с назначением пациентам из CD30- позитивными злокачественными образованиями брентуксимабу ведотину в дозе 1,8 мг/кг каждые 3 недели.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні характеристики брентуксимабу ведотину исследовали и оценивали в ходе 1-и фазы и путем проведения популяционного анализа фармакокинетики при участии 314 пациентов. Во время клинических исследований брентуксимабу ведотин вводили внутривенно.

Максимальные концентрации брентуксимабу ведотину наблюдались в основном в конце введения инфузии или в выборочные часовые точки ближе к окончанию введения инфузии. Быстрое уменьшение концентрации в плазме крови наблюдалось во время конечного периода полувыведения, который представляет около 4-6 дней.К Концентрация препарата прямо пропорционально зависела от дозы. Минимальное накопление или его отсутствие было характерным при введении многократных доз с интервалом в три недели, что совпадало с конечным периодом полувыведения. Типичная максимальная концентрация и AUC препарата после одноразового введения 1,8 мг/кг в 1-й фазе исследования представляли около 31,98 мкг/мл и 79,41 мкг/мл на день соответственно.

MMAE есть главным метаболитом брентуксимабу ведотину. Средняя максимальная концентрация, AUC и достижение максимальной концентрации(Tmax) MMAE после одноразового введения дозы препарата 1,8 мг/кг в 1-й фазе исследования представляли около 4,97 нг/мл, 37,03 нг/мл на день и 2,09 дня соответственно. Концентрация MMAE уменьшилась после введения многократных доз брентуксимабу ведотину до 50-80 % концентрации первой дозы и наблюдалась на том же уровне при введении следующих доз. MMAE в дальнейшем главным образом метаболизуеться к в одинаковой мере мощного метаболиту, однако его экспозиция на порядок ниже, чем в MMAE. Поэтому наличие существенного влияния на системное действие MMAE маловероятно. В первом цикле высшая концентрация MMAE коррелировала с абсолютным уменьшением количества нейтрофилов.

Распределение. В ходе исследований in vitro связывания MMAE с белками плазмы крови представляло 68-82 %. Очень маловероятно, что MMAE будет вытеснять препараты с высокой степенью связывания с белками плазмы крови или будет вытесняться такими препаратами. В ходе исследований in vitro MMAE выступал как субстрат и не ингибував гликопротеин P - gp при концентрациях, близких к клиническим.

У пациентов средний объем распределения в стабильном состоянии представлял около 6-10 л для конъюгата антител с лекарственным средством. По результатам популяционного анализа фармакокинетики типичный предсказуемый оʼем распределению(объем распределения и максимальный объем распределения) MMAE представлял 7,37 л и 36,4 л соответственно.

Метаболизм. Ожидается, что брентуксимабу ведотин поддается катаболизму как белок к отдельным аминокислотам, которые выводятся из организма или используются для новых белков. Исследование in vivo на животных и при участии добровольцев подтвердили, что лишь незначительная часть MMAE, высвобожденная из брентуксимабу ведотину, поддается метаболизму. Уровень метаболитив MMAE не измерялся в плазме крови. По результатам in vitro по крайней мере один метаболит MMAE является активным.

MMAE является субстратом фермента CYP3A4 и, возможно, CYP2D6. По данным in vitro, метаболизм MMAE осуществляется главным образом путем окисает ферментом CYP3A4/5. Исследование in vitro микросом печенки показало, что MMAE ингибуе лишь CYP3A4/5 при значительно высших концентрациях, чем те, которые достигают в случае клинического приложения. MMAE не ингибуе других изоферментов.

MMAE не тормозил главные изоензими CYP450 в первичных культурах гепатоцитов.

Выведение. Кон'югат антител с лекарственным средством поддается катаболизму и выводится из организма. При этом типичный клиренс представляет около 1,457 л/сутки, период полувыведения представляет 4-6 дни. Выведение MMAE из организма ограничивалось скоростью высвобождения MMAE из конъюгата. При этом типичный клиренс MMAE представлял около 19,99 л/сутки, а период полувыведения представляет 3-4 дни. Выведения препарата из организма исследовали при участии пациентов, которые получали брентуксимабу ведотин в дозе 1,8 мг/кг. Около 24 % общих количества MMAE, введенного в составе конъюгата во время инфузии брентуксимабу ведотину, было выявлено в моче и калении через неделю после введения. При этом около 72 % MMAE выявлено в калении. В моче выявлено меньшее количество MMAE(28 %).

Фармакокинетика в отдельных группах больных.

Популяционный фармакокинетичний анализ показал, что базовая концентрация альбумина в плазме крови значительно влияет на клиренс MMAE. Анализ установил, что клиренс MMAE в два раза ниже у пациентов с низкой концентрацией альбумина в плазме крови(< 3,0 г/дл) сравнительно с таким у пациентов, в которых концентрация альбумина в плазме крови находится в пределах нормы.

Печеночная недостаточность. Проведенные исследования фармакокинетики брентуксимабу ведотину и ММАЕ после применения лекарственного средства Адцетрис® в дозе 1,2 мг/кг у пациентов с легкой(класс А за шкалой Чайлда-П'ю; 1 пациент), умеренной(класс B за шкалой Чайлда-П'ю; 5 пациенты) и тяжелой(класс C за шкалой Чайлда-П'ю; 1 пациент) степенью печеночной недостаточности. Экспозиция MMAE увеличилась приблизительно в 2,3 разы у пациентов с нарушением функций печенки сравнительно с пациентами с нормальной функцией печенки.

Почечная недостаточность. Проведенные исследования фармакокинетики брентуксимабу ведотину и ММАЕ после применения препарата Адцетрис® в дозе 1,2 мг/кг у пациентов с легкой(4 пациенты), умеренной(3 пациенты) и тяжелой(3 пациенты) степенью почечной недостаточности. Экспозиция MMAE увеличилась приблизительно в 1,9 раза у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв) сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек.

Указанного влияния на пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не наблюдалось.

Пациенты пожилого возраста. Популяционную фармакокинетику брентуксимабу ведотину изучали в нескольких исследованиях, включая данные 380 пациенты в возрасте до 87 лет(34 пациенты в возрасте от 65 до 75 лет и 17 пациенты возрастом свыше 75 лет). Исследованного влияния возраста на фармакокинетику не было значимой ковариатой(см. раздел "Способ применения и дозы").

Деть.

В фазе 1/2 клинического исследования при участии 36 педиатрических пациентов(7-17 годы) с рецидивной или рефрактерной формой ЛХ и системной анапластической великоклитинной лимфомой(деть возрастом 7-11 годы, n =3D 12 и подростки в возрасте от 12 до 17 лет, n =3D 24), изучали фармакокинетику конъюгата антитела с лекарственным средством и монометила ауристатину Е(брентуксимабу ведотину) после 30-минутной внутривенной инфузии в дозе 1,4 мг/кг или 1,8 мг/кг каждые 3 недели(см. раздел "Фармакологические свойства"). Максимальная концентрация в плазме(Cmax) конъюгата антитела с лекарственным средством, как правило, наблюдалась в конце инфузии или во время отбора проб, ближайших до конца инфузии. Было показано многоэкспоненциальное снижение концентрации конъюгата антитела с лекарственным средством в сыворотке крови в конечный период полувыведения, приблизительно от 4 до 5 дней. Экспозиция была приблизительно дозозависимой с тенденцией, которая наблюдалась при низших уровнях конъюгата антитела с лекарственным средством у пациентов младшего возраста с меньшей массой тела. Медиана AUC конъюгата антитела с лекарственным средством у детей и подростков в данном исследовании была приблизительно на 14% и 3% более низкой соответственно, чем у взрослых пациентов, тогда как экспозиция монометила ауристатину Е была на 53% более низкой и на 13% более высокой соответственно, чем у взрослых пациентов. Медиана максимальной концентрации в плазме(Cmax) и площадь под фармакокинетичной кривой(AUC) конъюгата антитела с лекарственным средством после одноразовой дозы 1,8 мг/кг представляли 29,8 мкг/мл и 67,9 мкг*время/мл соответственно у пациентов возрастом < 12 годы и 34,4 мкг/мл и 77,8 мкг*время/мл, соответственно, у больных ≥ 12-летнего возраста. Медиана максимальной концентрации в плазме(Cmax), площадь под фармакокинетичной кривой(AUC) и время достижения максимальной концентрации(Тmax) монометила ауристатину Е после одноразовой дозы 1,8 мг/кг представляли 3,73 нг/мл, 17,3 нг*время/мл и 1,92 сутки, соответственно, у больных возрастом < 12 годы и 6,33 нг/мл, 42,3 нг*время/мл и 1,82 сутки, соответственно, у пациентов ≥ 12-летнего возраста. Наблюдалась тенденция к увеличению клиренса брентуксимабу ведотину у пациентов детского возраста, подтвержденная позитивными результатами исследования антител к лекарственному средству. Ни у одного пациента в возрасте < 12 годы(0 из 11) не наблюдалась, а у 2 пациентов в возрасте ≥ 12 лет(2 с 23) наблюдалась стойкая позитивная реакция на антитела к лекарственному средству.

Клинические характеристики

Показание

Лечение взрослых пациентов с рецидивной или рефрактерной формой CD30- позитивной лимфомы Ходжкіна :

- потом аутологичной трансплантации стволовых клеток;

- потом по крайней мере двух предыдущих линий терапии, если аутологична трансплантация стволовых клеток или полихимиотерапия не рассматривается как лечебная опция.

Лечение взрослых пациентов из CD30- позитивной лимфомой Ходжкіна при наличии повышенного риска рецидива или прогресса заболевания потом аутологичной трансплантации стволовых клеток.

Лечение взрослых пациентов с рецидивной или рефрактерной системной анапластической великоклитинной лимфомой.

Лечение взрослых пациентов из CD30- позитивной Т-клітинною лимфомой кожи потом по меньшей мере 1 курсу предыдущей системной терапии.

Противопоказание

Гиперчувствительность к активному веществу или другим компонентам препарата.

Одновременное применение брентуксимабу ведотину из блеомицином приводит к развитию легочной токсичности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, какие метаболизуються с помощью фермента CYP3A4(взаимодействие с ингибиторами / индукторами CYP3A4 ).

Одновременное применение брентуксимабу ведотину из кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4 и гликопротеину P - gp, привело к усилению действия антимикротубульного агента MMAE приблизительно на 73 % и не повлияло на концентрацию брентуксимабу ведотину в плазме крови. Таким образом, при одновременном применении брентуксимабу ведотину с мощными ингибиторами CYP3A4 и P - gp растет риск возникновения нейтропении. В случае развития нейтропении см. табл. 2(раздел "Способ применения и дозы").

Применение брентуксимабу ведотину в комбинации из рифампицином, мощным ингибитором CYP3A4, не повлияло на концентрацию брентуксимабу ведотину в плазме крови. Невзирая на ограниченное количество фармакокинетичних данных, совместимое применение препарата из рифампицином приводит к снижению концентрации метаболитив MMAE, которые можно исследовать, в плазме крови.

Одновременное применение мидазоламу(субстрат CYP3A4) и брентуксимабу ведотину не повлияло на метаболизм мидазоламу. Поэтому не ожидается, что брентуксимабу ведотин будет влиять на действие лекарственных средств, какие метаболизуються при участии изоферментов CYP3A4.

Особенности применения

Прогрессирующая мультифокальная лейкоенцефалопатия.

Лечение брентуксимабом ведотином может повлечь реактивацию вирусу JC(вирус Джона Канінгема), который вызывает развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатии(ПМЛ) и может привести к летальным последствиям. Возникновение ПМЛ наблюдалось у пациентов, которые получали этот препарат после многократного прохождения нескольких курсов химиотерапии. ПМЛ - это редкое демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы, которое возникает в результате реактивации латентного вируса JC и часто имеет летальное следствие.

За пациентами необходимо внимательно наблюдать с целью выявление любых новых или обострение уже имеющихся неврологических, когнитивных или поведенческих симптомов, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. Лечение брентуксимабом ведотином следует приостановить в случае подозрения на ПМЛ. При подтверждении диагноза необходимая консультация невролога, проведения магнитно-резонансной томографии мозга с введением гадолинию и анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса JC методом полимеразной цепной реакции или биопсии мозга для подтверждения диагноза ПМЛ. Негативная полимеразная цепная реакция не исключает возможность заболевания на ПМЛ. Следует провести дополнительное обследование, если невозможно установить альтернативный диагноз. В случае подтверждения диагноза ПМЛ следует окончательно прекратить лечение брентуксимабом ведотином.

Врач должен уделить особенное внимание симптомам ПМЛ, на которые пациент может не обращать внимания(например, неврологические, когнитивные или психиатрические симптомы).

Панкреатит.

Наблюдалось развитие острого панкреатита у пациентов при применении брентуксимабу ведотину. Сообщалось о летальных случаях.

На протяжении лечения пациенты должны находиться под пристальным надзором врача на случай возникновения боли в животе, которая только что появилась или усилилась, - что может быть признаком развития острого панкреатита.

Оценка состояния пациента может включать физическое обследование, лабораторное определение уровней амилазы и липазы в сыворотке крови, визуализацию органов брюшной полости, например, с помощью ультразвука и другие соответствующие диагностические исследования. При подтверждении диагноза острого панкреатита применения брентуксимабу ведотину следует прекратить.

Легочная токсичность.

При применении брентуксимабу ведотину сообщалось о случаях развития легочной токсичности, включая пневмонит, интерстициальные заболевания легких и острый респираторный дистрес-синдром(ГРДС), с летальными последствиями в некоторых случаях. Невзирая на то, которое не было установлено причинно-следственной связи с применением препарата, нельзя исключать риск развития легочной токсичности. В случае возникновения новых или усиления имеющихся легочных симптомов(например, кашель, одышка), необходимо провести немедленную диагностическую оценку и лечение пациентов. Следует рассмотреть возможность приостановки применения брентуксимабу ведотину во время диагностики и к симптоматическому улучшению.

Тяжелые и оппортунистичные инфекции.

У пациентов, которым вводили брентуксимабу ведотин, зафиксированы случаи тяжелых инфекций, таких как пневмония, стафилококковая бактериемия, сепсис/септический шок(включая летальные случаи), оперизувальний лишай, реактивация цитомегаловирусной инфекции и случаи оппортунистичных инфекций, таких как пневмоцистна пневмония и кандидоз ротовой полости. На протяжении лечения пациенты должны находиться под пристальным надзором врача на случай возникновения тяжелых и оппортунистичных инфекций.

Реакции на инфузию.

Наблюдались реакции как во время проведения инфузии, так и по ее завершению, зарегистрированы случаи анафилаксии.

Во время проведения и по завершению инфузии пациенты должны находиться под пристальным надзором врача. В случае анафилаксии введения брентуксимабу ведотину следует немедленно прекратить и назначить длительный курс медикаментозного лечения.

В случае возникновения реакции на инфузию введения препарата следует приостановить и провести соответствующие медицинские процедуры. После исчезновения симптомов инфузию можно возобновить, вводя препарат медленнее. Если у пациентов раньше наблюдались реакции на инфузии, перед следующим введением препарата необходимо провести премедикацию, которая предусматривает применения парацетамолу, антигистаминных средств и кортикостероидов.

Реакции на инфузию проявляются чаще и сильнее у пациентов, которые имеют антитела к брентуксимабу ведотину(см. раздел "Побочные реакции").

Синдром лизиса опухоли.

При применении брентуксимабу ведотину сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли(СЛП). Синдром лизиса опухоли может возникнуть у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой, опухоли которых быстро увеличиваются. Такие пациенты должны находиться под пристальным надзором врача и получать лечение с использованием ведущих медицинских практик. Лечение СЛП может предусматривать проведение интенсивной гидратации с наблюдением за функцией почек, коррекцией электролитных нарушений, лечением гиперурикемии и применением пидтримуючеи терапии.

Периферическая нейропатия.

Лечение брентуксимабом ведотином может повлечь периферическую нейропатию(сенсорную и проворную). Периферическая нейропатия, обычно вызванная кумулятивным действием препарата, является оборотной в большинстве случаев.

В клинических испытаниях в большинстве пациентов наблюдалось улучшение или исчезновение симптомов(см. раздел "Побочные реакции"). Пациенты должны находиться под надзором врача с целью своевременного выявления симптомов нейропатии, таких как гипестезия, гиперестезия, парестезия, дискомфорт, печиння, нейропатичний боль или слабость. В случае возникновения или обострения периферической нейропатии необходимо приостановить лечение и уменьшить дозу или полностью прекратить лечение(см. раздел "Способ применения и дозы").

Гематотоксичність.

Брентуксимабу ведотин может повлечь анемию 3 или 4 степени тяжести, тромбоцитопению и длительную нейтропению(больше 1 недели) 3 или 4 степени тяжести. Перед каждым введением дозы препарата необходимо проводить развернутый анализ крови. При возникновении нейтропении 3 или 4 степени см. раздел "Способ применения и дозы".

Фебрильна нейтропения.

Лечение брентуксимабом ведотином может сопровождаться фебрильной нейтропенией(лихорадка неизвестного происхождения без клинического или микробиологического подтверждения инфекции, абсолютное количество нейтрофилов < 1,0 × 109/л, температура ≥ 38,5 °C). Перед каждым введением дозы препарата необходимо проводить развернутый анализ крови. В случае возникновения фебрильной нейтропении пациенты должны находиться под пристальным надзором врача на случай развития лихорадки и получать лечение с использованием ведущих медицинских практик.

Синдром Стівенса ‒ Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз.

Были зарегистрированные случаи синдрома Стівенса ‒ Джонсона(СДС) и токсичного эпидермального некролиза(ТЕН) при применении брентуксимабу ведотину. Были зарегистрированы летальные случаи.

В случае возникновения СДС или ТЕН применения брентуксимабу ведотину следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Осложнение со стороны желудочно-кишечного тракта.

У пациентов, которым применяли брентуксимабу ведотин, наблюдались осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая непроходимость кишечника, илеус, энтероколит, нейтропенический колит, эрозию, язву, перфорацию и кровотечение, с летальными последствиями в некоторых случаях. В случае появления осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта или ухудшения симптомов необходимо немедленно провести диагностическое исследование и назначить соответствующее лечение.

Гепатотоксичность.

Сообщалось о развитии гепатотоксичности, которая проявляется повышением уровней аланинаминотрансферази(АЛТ) и аспартатаминотрансферази(АСТ).

Также сообщалось о тяжелых случаях гепатотоксичности, включая летальные последствия. Имеющиеся заболевания печенки, сопутствующие заболевания и совместимое применение лекарственных средств также повышают риск развития гепатотоксичности. Следует проводить мониторинг функции печенки к началу лечения препаратом, а также во время лечения брентуксимабом ведотином. В случае развития гепатотоксичности следует отсрочить лечение, изменить дозирование или прекратить применение брентуксимабу ведотину.

Гипергликемия.

Известные случаи развития гипергликемии во время проведения клинических исследований при участии пациентов с повышенным индексом массы тела, с сахарным диабетом в анамнезе или без такого. Однако необходимо внимательно следить за уровнем глюкозы в сыворотке крови, если пациент страдает на гипергликемию. Следует назначить соответствующие антидиабетические препараты.

Почечная и печеночная недостаточность.

Недостаточно информация о лечении препаратом пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Согласно имеющимся данным, на клиренс MMAE может влиять почечная недостаточность тяжелой степени, печеночная недостаточность, а также низкая концентрация альбумина в плазме крови.

CD30- позитивная Т-клітинна лимфома кожи.

Степень эффекта лечения подтипов CD30- позитивной Т-клітинної лимфомы кожи(ТКЛШ), кроме грибовидного микоза и первичной анапластической великоклитинной лимфомы кожи, неопределенная через отсутствие доказательств высокого уровня. В двух сравнительных исследованиях 2-и фазы была продемонстрирована активность брентуксимабу ведотину при таких подтипах, как синдром Сезарі, лимфоматоидний папулез и ТКЛШ смешанной гистологии. Это позволяет допустить, что даны из эффективности и безопасности можно экстраполировать на другие подтипы CD30+ ТКЛШ.

Тем не менее, препарат Адцетрис® следует с осторожностью применять другим пациентам из CD30+ ШТКЛ и только после тщательной оценки потенциального риска и пользы от терапии препаратом, принимая во внимание индивидуальные особенности.

Содержимое натрия во вспомогательных веществах.

Каждый флакон препарата содержит приблизительно 13,2 мг натрия, что необходимо учитывать при лечении пациентов, которые соблюдают диету с низким содержанием соли.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять два независимых эффективных средства контрацепции в период лечения и в течение 6 месяцев по завершению лечения.

Беременность.

Данных относительно применения брентуксимабу ведотину беременным нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Брентуксимабу ведотин не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В случае необходимости применения препарата в период беременности пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

См. раздел "Фертильность" ниже относительно предостережений для женщин, партнеры мужчины которых лечатся брентуксимабом ведотином.

Период кормления груддю.

Данных относительно проникновения брентуксимабу ведотину или его метаболитив в грудное молоко человека нет.

Поэтому нельзя исключать риск для младенцев, которые находятся на грудном кормлении.

Решения о прекращении кормления груддю или прекращении/содержания от лечения данным препаратом принимают с учетом потенциального риска кормление груддю для ребенка и пользы от терапии препаратом для женщины.

Фертильность.

По данным доклинических исследований, лечения брентуксимабом ведотином вызывает токсичное поражение яичек и может привести к нарушению фертильности мужчин. Исследования также показали, что MMAE имеет анеугенни свойства. Перед началом лечения данным препаратом мужчинам рекомендуется заморозить образцы спермы для их хранения. Мужчинам не рекомендуется начинать ребенка во время лечения данным препаратом и в течение 6 месяцев после введения последней дозы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Брентуксимабу ведотин может иметь незначительное влияние на способность руководить автотраспортом или работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Брентуксимабу ведотин следует применять лишь под надзором квалифицированного врача, который имеет опыт проведения противоопухолевой терапии.

Рекомендованная доза представляет 1,8 мг/кг. Препарат вводят в течение 30 минут путем внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Пациенты с рецидивной или рефрактерной ЛХ или системной анапластической великоклитинной лимфомой, что достигли стабилизации заболевания или лучшего ответа на лечение, должны пройти минимум 8 максимум 16 циклы лечения(приблизительно в течение одного года).

У пациентов из ЛХ при наличии повышенного риска рецидива или прогресса заболевания потом аутологичной трансплантации стволовых клеток лечения препаратом Адцетрис® необходимо начинать после нормализации состояния потом аутологичной трансплантации стволовых клеток на основании клинической оценки. Такие пациенты должны пройти до 16 циклов лечения.

Пациенты из ТКЛШ должны пройти до 16 циклов лечения.

Рекомендованная начальная доза для повторного курса лечения для пациентов с рецидивной или рефрактерной формой ЛХ или системной анапластической великоклитинной лимфомой, которые раньше ответили на терапию препаратом Адцетрис®, представляет 1,8 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Альтернативно, лечение можно начинать из последней переносимой дозы препарата Адцетрис®.

Почечная недостаточность. Рекомендованная начальная доза для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени представляет 1,2 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Состояние пациентов с почечной недостаточностью должно быть под постоянным контролем относительно развития побочных реакций.

Печеночная недостаточность. Рекомендованная начальная доза для пациентов с печеночной недостаточностью представляет 1,2 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Состояние пациентов с печеночной недостаточностью должно быть под постоянным контролем относительно развития побочных реакций.

Нейтропения. В случае развития нейтропении во время лечения следует отсрочить введение дозы. Рекомендации относительно коррекции дозы при нейтропении приведены в Таблице 1.

Таблица 1

Степень тяжести нейтропении

( проявления и симптомы [вытянул из Общих терминологических критериев для нежелательных явищa])

Коррекция режима дозирования

Степень 1 (<нижний предел нормы -

1500/мм3

< нижний предел нормы - 1,5 × 109/л) или

Степень 2 (< 1500-1000/мм3

< 1,5-1,0 × 109/л)

Продолжать лечение без коррекции режима дозирования

Степень 3 (<1 000-500/мм3

< 1,0-0,5 × 109/л) или

Степень 4 (< 500/мм3

< 0,5 × 109/л)

Отложить введение дозы на время, необходимое для того, чтобы показатели токсичности снизились к степени 2 или базового уровня. Продолжить лечение в соответствии с предварительно назначенным режимом дозуванняб. Учесть поддержку фактором роста(гранулоцитарный колониестимулюючий фактор или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулюючий фактор) в следующих циклах лечения пациентов с нейтропенией 3 или 4 степени.

а Степени тяжести нейтропении приведены в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений(версия 3), разработанных Национальным институтом рака; см. Нейтрофилы/гранулоциты; НМН =3D нижний предел нормы.

бы Пациенты с лимфопенией 3 или 4 степени могут продолжать лечение без перерыва.

Периферическая нейропатия. Рекомендации относительно коррекции дозы в случае возникновения или обострения периферической сенсорной или проворной нейропатии приведены в Таблице 2.

Таблица 2

Тяжесть периферической сенсорной или проворной нейропатии(проявления и симптомы [вытянул из Общих терминологических критериев для нежелательных явления])

Коррекция режима дозирования

Степень 1(парестезия та/або потеря рефлексов без потери функции)

Продолжать лечение без коррекции режима дозирования

Степень 2(ухудшение функции без влияния на способность осуществлять повседневную деятельность) или

Степень 3(ограничение возможности осуществлять повседневную деятельность)

Отложить введение дозы на время, необходимое для того, чтобы показатели токсичности снизились к степени 1 или базового уровня. Снизить дозу до 1,2 мг/кг и продолжить лечение с интервалом 3 недели.

Степень 4(сенсорная нейропатия с потерей работоспособности или проворная нейропатия, которая представляет угрозу жизни или приводит к параличу)

Прекратить лечение

а Степени тяжести нейропатии приведены в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений(версия 3), разработанных Национальным институтом рака; см. проворная нейропатия, сенсорная нейропатия, нейропатични боли.

Если масса тела пациента превышает 100 кг, для расчета дозы следует брать показатель 100 кг.

Перед каждым введением дозы препарата необходимо проводить развернутый анализ крови.

Пациенты должны находиться под надзором врача под время и после введения препарата.

Лечение продолжать к началу прогресса болезни или развития недопустимой токсичности.

Пациенты пожилого возраста. На основании результатов анализа популяционной фармакокинетики(см. раздел "Фармакологические свойства") и профиля безопасности у пациентов пожилого возраста, которые согласуются с данными для взрослых пациентов, рекомендации из дозирования для пациентов возрастом свыше 65 лет те же, что и для взрослых пациентов.

Деть. Безопасность и эффективность лекарственного средства для детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Теперь доступные данные относительно применения препарата детям,(см. разделы "Фармакокинетика", "Фармакодинамика", "Побочные реакции") но рекомендаций относительно дозирования препарата Адцетрис® для детей сделать нельзя.

Во время проведения доклинических исследований наблюдались случаи истощения вилочковой железы

Расчет дозирования.

Общую дозу препарата Адцетрис® (мл) для дальнейшего разведения рассчитывать таким образом:

доза препарата Адцетрис® (мг/кг) × масса тела пациента(кг)

концентрация разведенного содержимого флакона(5 мг/мл)

=3D

Общая доза препарата Адцетрис® (мл) для дальнейшего разведения

Примечание. Если масса тела пациента превышает 100 кг, для расчета дозы следует брать показатель 100 кг. Максимальная рекомендованная доза представляет 180 мг.

Количество флаконов препарата Адцетрис® рассчитывать таким образом:

Общая доза препарата Адцетрис® (мл) для дальнейшего разведения

Общий объем флакона(10 мл/флакон)

=3D

Необходимое количество флаконов препарата Адцетрис®

Таблица 1

Примеры расчетов для пациентов с массой тела от 60 до 120 кг, которые получают рекомендованную дозу 1,8 мг/кг препарату Адцетрис®

Масса тела пациента

( кг)

Общая доза =3D

масса тела пациента

умножена на

рекомендованную дозу(1,8 мг/кга )

Общий объем для розведенняб =3D

общая доза, разделенная на концентрацию разведенного содержимого флакона

( 5 мг/мл)

Необходимое количество флаконов =3D общий объем для разведения, разделенный на общий объем флакона

( 10 мл/флакон)

60 кг

108 мг

21,6 мл

2,16 фл.

80 кг

144 мг

28,8 мл

2,88 фл.

100 кг

180 мг

36 мл

3,6 фл.

120 кгв

180 мгг

36 мл

3,6 фл.

a При уменьшенной дозе использовать 1,2 мг/кг для расчета.

бы Для разведения в растворе 150 мл и внутривенного введения в течение 30 минут каждые 3 недели.

в Если масса тела пациента превышает 100 кг, для расчета дозы следует брать показатель 100 кг.

г Максимальная рекомендованная доза представляет 180 мг.

Способ применения.

Рекомендованную дозу препарата Адцетрис® вводить в течение 30 минут.

Необходимо рассмотреть процедуры правильного приложения и обращения с использованными противоопухолевыми препаратами.

Необходимо придерживаться надлежащей асептики во время использования этого лекарственного средства

Инструкция из разведения.

Содержимое каждого флакону для одноразового введения необходимо развести в 10,5 мл воды для инъекций к окончательной концентрации 5 мг/мл. Для достижения надлежащей концентрации каждый флакон содержит 10 % излишку препарата, то есть 55 мг препарата Адцетрис® на флакон и 11 мл общего объема после разведения.

1. Струю воды для инъекций следует направлять на стенку флакона, а не непосредственно на порошок.

2. Осторожно перемешать содержимое флакона для растворения порошка. Флакон не стряхивать.

3. Разведенный раствор должен быть прозрачным или едва опалесцентним, бесцветным, из pH 6,6.

4. Перед применением раствор следует визуально проверить на наличие твердых частей та/або расцветки. При изменении цвета, помутнении или наличии твердых частиц раствор не следует применять.

Инструкция относительно приготовления раствора для инфузий.

Набрать нужную дозу препарата Адцетрис® из флакона или флаконов и ввести ее в инфузионный пакет из 9 мг/мл(0,9 %) раствором хлорида натрия для достижения конечной концентрации препарата Адцетрис® 0,4-1,2 мг/мл. Рекомендованный объем растворителя - 150 мл. Также разведенный препарат Адцетрис® можно разбавлять в 5 % растворе декстрозы или лактатном растворе Рінгера для инъекций.

Осторожно переверните пакет для инфузий, чтобы смешать разведенный раствор препарата Адцетрис®.

Не стряхивать

После сбора раствора остатки вещества в флаконе необходимо утилизировать в соответствии с требованиями местного законодательства.

Не следует добавлять любые другие лекарственные средства к раствору для инфузий препарата Адцетрис® или к системе для внутривенного вливания. Систему после введения следует хорошо промыть 9 мг/мл(0,9 %) раствором натрия хлорида, 5 % раствором декстрозы или лактатным раствором Рінгера для инъекций.

Сразу после разведения ввести раствор препарата Адцетрис® с рекомендованной скоростью. Возможное временное хранение разведенного раствора(не больше 24 часов с момента приготовления).

Запрещается вводить брентуксимабу ведотин внутривенно струйный. Брентуксимабу ведотин вводить с помощью отдельной внутривенной капельницы без добавления других лекарственных препаратов.

Лекарственное средство Адцетрис® предназначено для одноразового использования.

При утилизации противораковых препаратов следует придерживаться соответствующих утвержденных процедур. При использовании данного препарата необходимо сурово придерживаться асептических условий.

Деть.

Безопасность и эффективность лекарственного средства для детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Передозировка

Известного антидота на случай передозировки брентуксимабом ведотином нет. В случае передозировки за пациентом следует тщательным образом наблюдать на предмет возникновения побочных реакций, особенно нейтропении, и проводить пидтримуюче лечение.

Побочные реакции

Профиль безопасности препарата Адцетрис® базируется на имеющихся данных клинических исследований, данных программы адресной помощи пациентам и текущих постмаркетинговых данных. Частота побочных реакций, описанных ниже, была определена на основе данных, полученных во время клинических исследований.

В объединенном наборе данных применения препарата Адцетрис® в виде монотерапии в исследованиях при участии пациентов из ЛХ, системной анапластической великоклитинной лимфомой и Т-клітинною лимфомой кожи(SG035 - 0003, SG035 - 0004, SGN35 - 005, SGN35 - 006, C25001 и C25007) наиболее распространенными побочными реакциями(≥ 10 %) были инфекции, периферическая сенсорная нейропатия, тошнота, утомляемость, диарея, пирексия, инфекция верхних дыхательных путей, нейтропения, высыпание, кашель, блюет, артралгия, периферическая проворная нейропатия, реакции связаны с инфузией, зуд, запор, диспноэ, снижение массы тела, миалгия и боль в животе.

Серьезные побочные врачебные реакции возникли в 12 % пациентов. Частота уникальных серьезных побочных реакций на препарат представляла ≤ 1 %.

Побочные реакции привели к прекращению лечения у 24% пациентов, которые получали брентуксимабу ведотин.

Даны из безопасности у пациентов, которые повторно получили препарат Адцетрис® (SGN35 - 006), отвечали тем, которые были получены во время 2-и фазы комбинированных пилотных исследований, за исключением периферической проворной нейропатии, относительно которой была отмечена высшая частота возникновения(28 % против 9 % в базовых исследованиях фазы 2) и которая в основном принадлежала к 2-й степени тяжести. У пациентов также наблюдалась высшая частота возникновения артралгии, анемии 3-й степени и боли в спине по сравнению с пациентами, которые участвовали в 2-й фазе комбинированных базовых исследованиях.

Даны относительно безопасности препарата, полученные в ходе несравнительного исследования 4-и фазы(60 пациенты), 1-и фазы(увеличение дозы) и клинических фармакологических исследований(15 пациенты), а также в ходе программы адресной помощи(26 пациенты) при участии пациентов с рецидивной или рефрактерной ЛХ, которым не проводили аутологичну трансплантацию стволовых клеток, но которые получали препарат в рекомендованной дозе 1,8 мг/кг каждые три недели, совпадают с профилем безопасности базовых клинических исследований.

Побочные реакции в соответствии с частотой возникновения и класса систем органов классифицируют за такими категориями: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10), нечасто(≥ 1/1000, < 1/100), редко(≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко(< 1/10000), неизвестно(частота не определена по имеющимся данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания.

Очень часто: инфекцияа, инфекция верхних дыхательных путей.

Часто: опоясывающий герпес(Herpes zoster), пневмония, простой герпес, кандидоз ротовой полости.

Нечасто: пневмоцистна пневмония(Pneumocystis jiroveci pneumonia), стафилококковая бактериемия, цитомегаловирусная инфекция или ее реактивация, сепсис/септический шок.

Неизвестно: прогрессирующая мультифокальная лейкоенцефалопатия.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Очень часто: нейтропения.

Часто: анемия, тромбоцитопения.

Нечасто: фебрильна нейтропения.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто: анафилактические реакции.

Метаболизм и нарушение пищеварения.

Часто: гипергликемия.

Нечасто: синдром лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия, периферическая проворная нейропатия.

Часто: головокружение.

Нечасто: демиелинизирующая полинейропатия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения.

Очень часто: кашель, диспноэ.

Со стороны пищеварительного тракта.

Очень часто: тошнота, диарея, блюет, запор, абдоминальная боль.

Нечасто: острый панкреатит.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей.

Часто: повышение уровней аланинаминотрансферази и аспартатаминотрансферази(АЛТ/АСТ).

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень часто: высыпание, зуд.

Часто: аллопеция.

Нечасто: синдром Стівенса ‒ Джонсона/токсичный эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Очень часто: артралгия, миалгия.

Часто: боль в спине.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Очень часто: утомляемость, пирексия, реакции, связанные с инфузией.

Часто: озноб.

Исследование.

Очень часто: снижение массы тела.

а Являет собой сочетание определенных сроков.

Описание отдельных побочных реакций.

Нейтропения.

В клинических испытаниях нейтропения приводила к видтерминування введению дозы у 14% пациентов. Нейтропения 3-й степени была зарегистрирована в 13%, а нейтропения 4-й степени - у 5% пациентов. Ни один пациент не нуждался снижения дозы или прекращения лечения через нейтропению.

Во время лечения данным препаратом возможна тяжелая и длительная нейтропения(≥1 недели), которая увеличивает риск развития серьезных инфекционных заболеваний. Фебрильна нейтропения была зарегистрирована в <1% пациентов(см. раздел "Способ применения и дозы").

Во время фазы 2 пилотного исследования(SG035 - 0003 и SG035 - 0004) медиана длительности нейтропении 3-й и 4-й степени тяжести ограничивалась 1 неделей. У 2 % пациентов возникла нейтропения 4-й степени тяжести, которая длилась ≥ 7 дни. Во время фазы 2 базового исследования в менее чем половины пациентов с нейтропенией 3-й и 4-й степени тяжести возникли временные ассоциируемые инфекции, у большинства случаев - 1-й или 2-й степени тяжести.

Серьезные инфекции и оппортунистичные инфекции.

В клинических испытаниях серьезные инфекции и оппортунистичные инфекции возникли в 10 % пациентов, сепсис или септический шок - менее чем у 1 % пациента. Самыми частыми оппортунистичными инфекциями были опоясывающий герпес и простой герпес.

Периферическая нейропатия.

В клинических испытаниях нейропатия, которая возникла после начала лечения, наблюдалась в 59 % популяции, периферическая проворная нейропатия - в 14 % пациентов. Периферическая нейропатия привела к прекращению лечения у 15 %, снижения дозы в 15 % и видтерминування введению дозы в 17 % пациентов. У пациентов с периферической нейропатией, медиана начала периферической нейропатии представляла 12 недели. Медиана длительности лечения пациентов, которые прекратили его через периферическую нейропатию, представляла 12 циклы.

Среди пациентов, в которых возникла периферическая нейропатия в базовых исследованиях фазы 2(SG035 - 0003 и SG035 - 0004) и рандомизированных исследованиях фазы 3(SGN35 - 005 и C25001), медиана периода наблюдения от конца лечения к последнему обследованию представляла от 48,9 до 98 недель. На момент последнего обследования в большинстве пациентов(82-85 %), которые имели периферическую нейропатию, симптомы периферической нейропатии исчезли или уменьшились. Медиана времени с момента появления симптомов к их полному исчезновению или уменьшению для всех случаев представляла от 16 до 23,4 недель.

У пациентов с рецидивной или рефрактерной формой ЛХ или системной анапластической великоклитинной лимфомы, которые повторно получили брентуксимабу ведотин(SGN35 - 006), в большинстве случаев(80%) во время последнего обследования наблюдалось облегчение или исчезновение симптомов периферической нейропатии.

Реакции связаны с инфузией.

О реакциях связанных с инфузией, такие как головная боль, высыпание, боль в спине, блюет, озноб, тошнота, диспноэ, зуд и кашель, сообщалось в 13 % пациентов.

Сообщалось о развитии анафилактических реакций(см. раздел "Особенности применения"). Симптомы анафилактических реакций могут включать, но не ограничиваются, крапивницу, ангионевротический отек, гипотонию, бронхоспазм.

Иммуногенность

В клинических испытаниях пациентов периодически тестировали на выявление антител к брентуксимабу ведотину с помощью чувствительного електрохемилюминесцентного иммунологического анализа. Была отмечена высшая частота возникновения реакций связанных с инфузией, которые наблюдались у пациентов с антителами к брентуксимабу ведотину, сравнительно с пациентами, в которых результат анализа был временно позитивным или негативным.

Наличие антител к брентуксимабу ведотину не связана с клинически значимым снижением уровня брентуксимабу ведотину в сыворотке крови и не привела к снижению эффективности действия брентуксимабу ведотину. Невзирая на то, что наличие антител к брентуксимабу ведотину не обязательно предусматривает развитие реакций связанных с инфузией, у пациентов с постоянно позитивным результатом анализа на наличие антител к препарату наблюдалась высшая частота таких реакций сравнительно с пациентами со временно позитивным или негативным результатом.

Отмечалась тенденция к увеличению клиренса брентуксимабу ведотину у пациентов детского возраста, которые имели позитивные результаты теста на наличие антител к препарату. Ни один пациент < 12 годы(0 с 11) и 2 пациенты ≥12 годы(2 с 23) имели постоянно позитивный результат на наличие антител к препарату.

Пациенты детского возраста.

Безопасность применения препарата Адцетрис® была оценена в исследовании 1/2-и фазы у пациентов детского возраста, в возрасте от 7 до 17 лет(n =3D 36) из рецидивной или рефрактерной формой ЛХ и системной апластичной великоклитинной лимфомы. В этом исследовании из 36 пациентов не было сообщений о новых проблемах из безопасности применения препарата.

Срок пригодности. 4 годы.

С микробиологической точки зрения, разведенный препарат необходимо использовать немедленно. Однако химическая и физическая стабильность разведенного препарата хранится в течение 24 часов при температуре 2-8 °C.

Условия хранения. Хранить при температуре 2-8 °C в оригинальной упаковке. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте!

Несовместимость. Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами в связи с отсутствием исследований совместимости, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида, 5 % раствора декстрозы или лактатного раствора Рінгера для инъекций.

Упаковка. Порошок в флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Такеда Австрия ГмбХ, Австрия/Takeda Austria GmbH, Austria.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Ст. Петер-Штрассе 25, 4020 Лінц, Австрия/St. Peter - Strasse 25, 4020 Linz, Austria.

Другие медикаменты этого же производителя

ЕДАРБИ™ — UA/13312/01/01

Форма: таблетки по 20 мг; по 14 таблетки в блистере; по 1 или по 2, или по 4 блистеры в картонной коробке

ЕДАРБИ™ — UA/13312/01/03

Форма: таблетки по 80 мг; по 14 таблетки в блистере; по 1 или по 2, или по 4 блистеры в картонной коробке

АДЦЕТРИС® — UA/13286/01/01

Форма: порошок для концентрата для раствора для инфузий по 50 мг, 1 флакон с порошком в картонной коробке

ЕДАРБИ™ — UA/13312/01/02

Форма: таблетки по 40 мг; по 14 таблетки в блистере; по 1 или по 2, или по 4 блистеры в картонной коробке

ЕНТИВИО® — UA/15405/01/01

Форма: порошок для концентрата для раствора для инфузий по 300 мг в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке