Адваграф®

Регистрационный номер: UA/9687/01/01

Импортёр: Астеллас Фарма Юроп Б.В.
Страна: Нидерланды
Адреса импортёра: Сильвиусвег, 62, 2333 ВЕ Лейден, Нидерланды

Форма

капсулы пролонгированного действия по 0,5 мг, по 10 капсулы в блистере; по 5 блистеры в алюминиевом пакете; по 1 алюминиевому пакету в картонной пачке

Состав

1 капсула содержит такролимусу(в виде кристаллогидрата) 0,5 мг

Виробники препарату «Адваграф®»

Астеллас Ірланд Ко., Лтд
Страна производителя: Ирландия
Адрес производителя: Киллорглин, Ко. Керри, Ирландия
Внимание:
Данный текст является неофициальным переводом с украинской версии.

Инструкция по применению

АДВАГРАФ®

(ADVAGRAF®)

Состав

действующее вещество: такролимус:

1 капсула содержит такролимусу(в виде кристаллогидрата) 0,5 мг или 1 мг, или 3 мг, или 5 мг;

вспомогательные вещества: гипромелоза, этилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магнию стеарат; оболочка капсулы : титану диоксид(Е 171), железа оксид желт(Е 172), железа оксид красен(Е 172), желатин, натрию лаурилсульфат; печатная краска(Opacode S - 1-15013) : шеллак, лецитин(соевый), симетикон, железа оксид красен(Е 172), гипролоза.

Врачебная форма. Капсулы пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: капсулы 0,5 мг: твердые желатиновые капсулы № 5, на бледно-желтой крышке капсулы нанесена красная надпись "0, 5 mg", на оранжевом корпусе капсулы - "647". Содержимое капсул - белого цвета порошок;

капсулы 1 мг: твердые желатиновые капсулы № 4, на белой крышке капсулы нанесена красная надпись "1 mg", на оранжевом корпусе капсулы - "677". Содержимое капсул - белого цвета порошок;

капсулы 3 мг: твердые желатиновые капсулы № 1, на оранжевой крышке капсулы нанесена красная надпись "3 mg", на оранжевом корпусе капсулы - "637". Содержимое капсул - белого цвета порошок;

капсулы 5 мг: твердые желатиновые капсулы № 0, на серовато-красной крышке капсулы нанесена красная надпись "5 mg", на оранжевом корпусе капсулы - "687". Содержимое капсул - белого цвета порошок.

Фармакотерапевтична группа. Імуносупресант. Ингибитор кальциневрину.

Код АТХ L04A D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимусу предопределены связыванием с цитозольним белком(FKBP 12). Комплекс FKBP 12-такролимус специфически и конкурентно ингибуе кальциневрин, обеспечивая кальцийзалежне блокирование путей передачи Т-клітинних сигналов и предотвращая транскрипции дискретного ряда лимфокинних генов.

Такролімус - высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус четко уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролімус подавляет образование лимфокина(интерлейкин- 2, - 3, γ-интерферон), активацию Т-клітин, экспрессию рецептора интерлейкину- 2, а также зависимую от Т-хелперів пролиферацию В-клітин.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Установлено, что в организме человека такролимус быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Адваграф® (капсулы пролонгированного действия) - препарат во врачебной форме, которая обеспечивает длительную абсорбцию такролимусу в желудочно-кишечном тракте. Среднее время достижения Сmax представляет приблизительно 2 часы. Абсорбция такролимусу вариабельная(вариабельнисть абсорбции у взрослых пациентов представляет 6-43 %). Биодоступность такролимусу при приеме внутренне в виде капсул представляет в среднем 20-25 %. Биодоступность, а также скорость и степень абсорбции такролимусу при одновременном приеме с едой снижаются. Характер желчеотделения не влияет на абсорбцию препарата. После достижения равновесной концентрации такролимусу при приеме Адваграфу® отмечается высокая корреляция между AUC и минимальными(C0) уровнями такролимусу в крови. Поэтому мониторинг минимальных(С0) концентраций такролимусу в крови дает возможность выявить системную экспозицию препарата.

Распределение и элиминация

Распределение такролимусу в организме человека после внутривенного введения имеет двухфазный характер. В системном кровотоци такролимус хорошо связывается с эритроцитами.
Соотношение концентраций такролимусу в цельной крови и плазме ~ 20: 1. Значительная часть такролимусу плазмы(> 98,8 %) находится в связанном с белками плазмы крови(сывороточный альбумин, α-1-кислий гликопротеин) состоянии.

Такролімус широко распределяется в организме. Стационарный объем распределения с учетом концентраций в плазме крови представляет приблизительно 1300 л(у здоровых добровольцев), а по показателям цельной крови - в среднем 47,6 л.

Такролімус - вещество с низким клиренсом. У здоровых добровольцев средний общий клиренс, рассчитанный за концентрациями в цельной крови, представляет 2,25 л/часами У взрослых пациентов после пересадки печенки, почки и сердца клиренс представлял 4,1 л/год, 6,7 л/год и 3,9 л/год соответственно. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимусу, убыстряя клиренс такролимусу. Кортикостероиды, которые применяются при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимусу.

Период полувыведения такролимусу длителен и переменчив. У здоровых добровольцев средний период полувыведения в цельной крови представляет почти 43 часы.

Метаболизм и биотрансформация

Такролімус активно метаболизуеться в печенке, главным образом с помощью цитохрома P450 - 3A4. Метаболизм такролимусу интенсивно протекает в стенке кишечнику. Идентифицировано несколько метаболитив такролимусу. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитив имеет иммуносупрессивную активность, близкую к активности такролимусу. Другие метаболити отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоци выявлено только один из метаболитив такролимусу в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитив.

Экскреция

После внутривенного и перорального введения 14С-міченого такролимусу основная часть радиоактивности оказывалась в фекалиях. Приблизительно 2 % радиоактивности регистрировалось в моче. В моче и фекалиях приблизительно 1 % такролимусу определялся в неизмененном состоянии. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизувався; основным путем элиминации была желчь.

Клинические характеристики

Показание

Предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печенки, почки у взрослых пациентов.

Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.

Противопоказание

Гиперчувствительность к такролимусу, других макролидов или к любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Системно доступный такролимус метаболизуеться в печенке CYP3A4. Существуют также доказательства желудочно-кишечного метаболизма CYP3A4 в стенке кишечнику. Одновременный прием препаратов с установленной ингибуючею или индуктирующим действием на CYP3A4 может соответственно повысить или уменьшить концентрации такролимусу в крови.

Сурово рекомендуется внимательно следить за уровнем такролимусу у крови, а также заподовженням интервала QT(ЭКГ), контролировать функцию почек и другие побочные эффекты, при одновременном применении веществ, которые имеют потенциал, чтобы изменить метаболизм CYP3A4, или иным образом влияют на уровне такролимусу в крови, и в случае необходимости при необходимости, прервать или изменить дозу такролимусу для поддержки эквивалентной экспозиции такролимусу(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Ингибиторы CYP3A4, что потенциально приводят к увеличению уровня такролимусу крови
Для нижеозначенных веществ клинически была показана возможность увеличения уровня такролимусу в крови.
Сильные взаимодействия наблюдались с противогрибковыми агентами, такими как кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол, макролидний антибиотик эритромицин, ингибиторами протеазы ВИЧ(например, ритонавир, нелфинавир, саквинавир) или ингибиторами протеазы HCV(например, телапревир, боцепревир). Одновременное применение этих веществ может повлечь необходимость уменьшить дозы такролимусу почти у всех пациентов. Исследование фармакокинетики показало, что уровень такролимусу в крови увеличивается в основном в результате увеличения биодоступности в результате ингибування желудочно-кишечного метаболизма. Влияние на печеночный клиренс менее выражено. Слабые взаимодействия наблюдались из клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом, етинилестрадиолом, омепразолом, нефазодоном и лекарственными средствами, которые содержат экстракт лимонника(Schisandra sphenanthera), известного как южная магнолия виноградной лозы или южная ягода с 5 вкусами.

В исследованиях іn vitro такие вещества были выделены как потенциальные ингибиторы метаболизма такролимусу : бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтиндрон, хинидин, тамоксифен,(триацетил) Олеандомицин.

Грейпфрутовый сок, как сообщается, может увеличить уровень такролимусу в крови, потому следует избегать его употребления.

Лансопразол и циклоспорин потенциально могут ингибувати процесс CYP3A4- опосредствованного метаболизма такролимусу и, следовательно, увеличить показатели концентрации такролимусу в крови.

Другие взаимодействия, которые потенциально приводят к увеличению уровня такролимусу крови
Такролімус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Возможные взаимодействия с другими активными веществами, для которых установлено, что они имеют высокое родство с белками плазмы(например, НПЗЗ, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические средства).
Другие потенциальные взаимодействия, которые могут увеличить системное влияние такролимусу, включают взаимодействия с прокинетичними агентами(такие как метоклопрамид и цизаприд), а также из циметидином и магній-алюміній-гідроксидом.

Индукторы CYP3A4, которые потенциально приводят к снижению уровня такролимусу крови

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимусу в крови могут уменьшить нижеозначенные препараты.

Сильные взаимодействия наблюдались из рифампицином, фенитоином, лекарственными средствами на основе зверобоя; при этом может быть необходимым увеличения дозы такролимусу почти у всех больных. Клинически значимые взаимодействия наблюдались также с фенобарбиталом. Підтримуючі дозы кортикостероидов снижают концентрацию такролимусу в крови.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, что применяются для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровни такролимусу в крови.
Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрации такролимусу в крови.
Влияние такролимусу на метаболизм других лекарственных средств

Такролімус - известный ингибитор CYP3A4, потому одновременное применение такролимусу с лекарственными средствами, какие метаболизуються с участием CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных средств.

Период полувыведения циклоспорина продлевается, когда одновременно вводится такролимус. Кроме того, возможен синергичный эффект / дополнительное нефротоксическое влияние. По этим причинам комбинированное введение циклоспорина и такролимусу не рекомендуется, а врачу следует проявлять осторожность при назначении такролимусу пациентам, которые раньше получали циклоспорин(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Для такролимусу было показано, что данный лекарственное средство может повлечь повышение уровня фенитоину в крови.

Поскольку такролимус может уменьшить терапевтический диапазон гормональных контрацептивов, что обычно приводит к увеличению гормональной экспозиции, следует проявлять особенное внимание и осторожность при принятии решения о методах контрацепции. На данное время недостаточно информация о взаимодействии между такролимусом и статинами. Клинические данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинив в значительной степени не изменяется при одновременном приложении из такролимусом.

Исследования на животных показали, что такролимус может потенциально уменьшить клиренс и увеличить период полураспада пентобарбиталу и антипирину.

Другие взаимодействия, которые приводят к клинически вредным последствиям

Одновременное применение такролимусу с лекарственными средствами, для которых установлено нефротоксическое или нейротоксичное действие, может увеличить эти эффекты(например, аминогликозиды, ингибиторы гирази, ванкомицин, ко-тримоксазол, НПЗП, ганцикловир или ацикловир).
Отмечается повышенная нефротоксичность после применения амфотерицину В и ибупрофену в сочетании с такролимусом.

Поскольку лечение такролимусом может быть связано с гиперкалиемией или может увеличить проявления уже существующей гиперкалиемии, следует избегать повышенного приема калия или применения калийзберигаючих диуретиков(например, амилорид, триамтерен или спиронолактон) (см. раздел "Особенности применения").

Імуносупресанти могут повлиять на ответ на вакцинацию, потому проведение вакцинации при лечении такролимусом может быть менее эффективным. Следует избегать применения ослабленных живых вакцин(см. раздел "Особенности применения").

Особенности применения

Отмечались ошибки при применении лекарственного средства, в том числе при случайном, неумышленном или неконтролируемом замещении врачебных форм такролимусу немедленного высвобождения или пролонгированной формы. Это может привести к возникновению серьезных побочных реакций, в том числе к отторжению трансплантата, или другим побочным реакциям, которые могут быть следствием или недостаточной, или чрезмерному действию такролимусу. Пациенты должны получать одну врачебную форму такролимусу с соответствующим ежедневным режимом дозирования; изменения врачебных формах или режимов должны происходить только под тщательным надзором специалиста по трансплантации(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

Адваграф® не рекомендуется для применения детям через ограниченные данные из безопасности та/або эффективности его приложения для этой категории пациентов.

У взрослых пациентов отсутствуют клинические данные относительно применения Адваграфу® пролонгированного действия при отторжении, рефрактерном к терапии другими иммунодепрессантами.

На данное время нет клинических данных относительно применения Адваграфу® с целью профилактики отторжения трансплантата при пересадке сердца.

В початкововий посттрансплантационный период следует проводить регулярный мониторинг таких параметров : артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов(особенно калию), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, определение уровня белка в крови. При наличии клинически значимых изменений необходимая коррекция иммуносупрессивной терапии.

При одновременном применении лекарственных средств с потенциальными взаимодействиями, особенно ингибиторов CYP3A4(таких как телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторов CYP3A4(таких как рифампицин, рифабутин), необходимо контролировать уровень такролимусу в крови, чтобы поддерживать необходимые показатели экспозиции такролимусу.

При применении Адваграфу® следует избегать назначения растительных препаратов, которые содержат зверобоя(Hypericum perforatum), через риск возникновения взаимодействий, которые приводят к снижению уровня такролимусу у крови и терапевтического эффекта Адваграфу®.

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимусу, с осторожностью применять такролимус пациентам, которые раньше получали циклоспорин(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").
Следует избегать приема препаратов/продуктов, которые содержат высокое количество калия, или калийзберигаючих диуретиков(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

При одновременном применении такролимусу с лекарственными средствами с известным нефротоксическим или нейротоксичным действием может повышаться риск возникновения нефротоксических и нейротоксичных реакций(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Імуносупресанти могут повлиять на ответ на вакцинацию, вакцинация может быть менее эффективной при лечении такролимусом. Следует избегать использования живых ослабленных вакцин.

Желудочно-кишечные расстройства.

У пациентов, которые получали такролимус, сообщалось о желудочно-кишечных перфорациях. Перфорация желудочно-кишечного тракта является медицинский важным осложнением, которое может привести к состоянию, которое угрожает жизни. Следует немедленно при появлении подозрительных симптомов назначить адекватное лечение.

При диарее уровни такролимусу в крови могут значительно изменяться; при возникновении диареи необходим тщательный мониторинг концентрации такролимусу в крови.

Сердечные заболевания

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатиях, попадались редко, но наблюдались у пациентов, которые принимали Програф, и потому возможны при лечении Адваграфом®. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была оборотна и наблюдалась при концентрациях такролимусу в крови, что превышают максимальные рекомендованные уровни. К другим факторам, которые повышают риск этого нежелательного явления, положено: наличие предыдущего заболевания сердца, применения кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, которые имеют высокий риск и получают интенсивную иммуносупрессивную терапию, к и потом трансплантации(через 3 месяцы и потом через 9-12 месяцы) необходимо проводить ехокардиографичний и Экг-контроль. Если оказываются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы Адваграфу® или замены препарата на другой иммунодепрессант.

Такролімус может продлевать интервал QT и вызывать torsades de pointes. Следует соблюдать осторожность при применении пациентам с факторами риска удлинения интервала QT, включая пациентов с индивидуальным или наследственным удлинением интервала QT, пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиею, нарушением уровня электролитов. Следует соблюдать осторожность пациентам с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлинения интервала QT или приобретенным продленным интервалом QT и пациентам, которые одновременно принимают лекарственные средства, которые продлевают интервал QT, включая нарушение уровня электролитов или известное повышение уровня электролитов(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования

В пациентов, которые лечились такролимусом, возможное развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний(ПТЛЗ), ассоциируемых с вирусом Епштейна-Барр(EBV) (см. раздел "Побочные эффекты"). При одновременном применении иммуносупрессоров с антилимфоцитарными антителами(такими как базиликсимаб, даклизумаб) повышается риск возникновения посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний(ПТЛЗ), ассоциируемых с вирусом Епштейна-Барр(EBV). Также есть сведения о повышении риска возникновения лимфопролиферативных расстройств у пациентов с негативным EBV - VCA(вирусный капсидний антиген). Поэтому перед назначением Адваграфу® этой группе пациентов следует провести серологическое исследование на EBV - VCA. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг EBV с помощью полимеразной цепной реакции(ПЛР). Позитивная EBV- ПЛР может храниться в течение месяцев и сама по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.

Как и для других сильных иммуносупрессивных препаратов, риск возникновения вторичного рака неизвестен(см. раздел "Побочные реакции").

Как и для других иммуносупрессивных препаратов, в связи с потенциальным риском возникновения злокачественных новообразований кожи необходимо ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетового излучения, следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты.

У пациентов, которые получают иммунодепрессанты, в том числе Адваграф®, существует повышенный риск возникновения оппортунистичных инфекций(бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), таких как нефропатия, предопределенная BK- вирусами, и мультифокальная лейкоенцефалопатия(ПМЛ), предопределенная JC- вирусами. Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным или летальным последствиям, что следует принимать во внимание врачам при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с ослабленным иммунитетом при ухудшении функции почек или появлении неврологических симптомов.

Как сообщалось, у пациентов, которые получали такролимус, развивается синдром оборотной постериорной энцефалопатии(PRES). Если у пациентов, которые принимают такролимус, отмечаются симптомы PRES, такие как головная боль, изменения психического состояния, судороги и нарушения зрения, следует проводить соответствующие диагностические процедуры(например МРТ). При диагностировании синдрома PRES необходимо немедленно прекратить системное применение такролимусу, провести адекватный контроль уровня артериального давления и появления судорог. Большинство пациентов полностью выздоравливали после проведенного соответствующего лечения.

Случаи истинной эритроцитарной аплазии

У пациентов, которые получали такролимус, сообщалось о случаях истинной эритроцитарной аплазии(ІЕА). У всех пациентов были имеющиеся факторы риска IEA, такие как инфекция парвовирусу В19, наличие основного заболевания или одновременный прием лекарственных средств, связанных с IEA.

Особенные популяции

Существует ограниченный клинический опыт применения препарата пациентам неевропиоидной расы и пациентам с повышенным риском иммунологических нарушений(например, при ретрансплантации, наличию панели реактивных антител, PRA).

Пациентам с тяжелыми поражениями печенки может быть необходимым снижения дозы(см. раздел "Способ применения и дозы").
Вспомогательные вещества

Капсулы Адваграфу® содержат лактозу, потому не следует применять препарат пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа(Lapp) или мальабсорбцией глюкозо-галактози.

Печатная краска, которая используется для обозначения капсул Адваграфу®, содержит соевый лецитин. Для пациентов с гиперчувствительностью к арахисовым или соевым продуктам следует взвесить пользу от применения Адваграфу® с возможным риском и тяжестью реакций гиперчувствительности.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность

Даны о применении людям показывают, что такролимус проникает через плаценту у женщин. Ограниченные данные реципиентов после пересадки органов показывают отсутствие доказательств существования повышенного риска возникновения побочных влияний на ход и следствие беременности при применении такролимусу сравнительно с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Однако были зарегистрированные случаи спонтанного аборта. На данное время отсутствуют другие соответствующие эпидемиологические данные. Лечение такролимусом беременных женщин можно допускать лишь в случаях, когда отсутствует более безопасная альтернатива и когда возможная польза для беременной оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных побочных эффектов такролимусу рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус(особенно состояние почек). Существует риск возникновения преждевременных родов(<37 недели) (частота 66/123 рождений, то есть 53,7 %, однако данные показывали, что большинство новорожденных при рождении имели нормальную массу тела для их гестационного возраста), а также существует риск появления гиперкалиемии в новорожденного(частота 8 из 111 новорожденных, то есть 7,2 %), которая, однако, самостоятельно нормализуется.

В исследованиях на крысах и кролях такролимус вызывал проявления ембриофетальной токсичности при применении в дозах, которые ассоциируются с токсичностью для матери.

Фертильность.

У крыс отмечалось негативное влияние такролимусу на мужскую фертильность, снижения количества сперматозоидов и их подвижность.

Период кормления груддю

Данные показывают, что такролимус проникает в грудное молоко. Поскольку исключить неблагоприятное влияние такролимусу на новорожденного невозможно, женщинам, которые принимают Адваграф®, следует прекратить кормление груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Такролімус может повлечь зрительные и неврологические расстройства, особенно в сочетании Адваграфу® с алкоголем.

Отсутствующие исследования влияния такролимусу(Адваграфу®) на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Адваграф® - пероральная форма такролимусу, что применяется 1 раз в сутки. Терапия Адваграфом® требует тщательного контроля со стороны персонала, который владеет соответствующей квалификацией и имеет в распоряжении соответствующее оборудование. Это лекарственное средство могут назначать и вносить изменения в курс иммуносупрессивной терапии, которая проводится, только врачи, которые имеют опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.
Случайная, неумышленная или неконтролируемая замена врачебной формы препарата с немедленным или длительным высвобождением такролимусу является опасной. Это может привести к отторжению трансплантата или увеличению случаев побочных реакций, в том числе недостаточной или чрезмерной иммуносупрессии, в связи с клинически значимыми отличиями в системном влиянии такролимусу. Пациенты должны придерживаться режима применения одной врачебной формы такролимусу с соответствующим ежедневным графиком дозирования; при этом изменения врачебной формы или режима применения должны происходить только под тщательным надзором специалиста по трансплантации(см. разделы "Особенности применения", "Побочные эффекты"). После перевода на любую другую альтернативную врачебной форму необходимо контролировать концентрацию такролимусу в крови и проводить коррекцию дозы препарата для поддержки системной экспозиции такролимусу на адекватном уровне.

Способ применения

Рекомендованные начальные дозы, представленные ниже, являются ориентировочными.

В начальный послеоперационный период Адваграф® обычно следует применять одновременно с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Дозу можно изменять в зависимости от избранной иммуносупрессивной терапии. Дозирование Адваграфу® нужно устанавливать в первую очередь на основе клинической оценки риска отторжения и индивидуальной переносимости лекарственного средства, а также принимая во внимание данные мониторинга уровня такролимусу в крови(см. ниже в разделе "Терапевтический мониторинг лекарственного средства"). При появлении клинических симптомов отторжения необходимо рассмотреть вопрос необходимости проведения коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

У пациентов после пересадки почек и печенки de novo показатель AUC0 - 24 такролимусу для лекарственного средства Адваграф® на 1-й день был на 30 % и 50 % более низким сравнительно с таким при при применении такой же дозы лекарственного средства во врачебной форме капсул немедленного высвобождения(Програф). На 4-ту сутки системная экспозиция такролимусу(измерялись минимальные уровни в плазме крови) была одинакова для двух вышеуказанных врачебных форм такролимусу у пациентов с пересадкой почек и пересадкой печенки. С целью обеспечения адекватной экспозиции такролимусу при лечении Адваграфом® в течение первых 2 недель после трансплантации рекомендуется регулярный и тщательный мониторинг минимальной концентрации такролимусу в крови. Поскольку такролимус - вещество с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций после коррекции дозы Адваграфу® может быть нужно несколько дней.

Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, длительность терапии неограничена.

Профилактика отторжения трансплантата почки

Пероральную терапию Адваграфом® следует начинать с суточной дозы 0,2-0,3 мг/кг/сутки, которые применяют за один прием утром. Прием препарата начинать в течение 24 часов после трансплантации.

Дозу Адваграфу® обычно следует уменьшать в посттрансплантационный период. В некоторых случаях возможная отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии, которая приводит к монотерапии Адваграфом®. Посттрансплантационные изменения состояния пациента могут изменить фармакокинетику такролимусу и требовать дальнейшей корректировки дозы Адваграфу®.

Профилактика отторжения трансплантата печенки

Пероральную терапию Адваграфом® следует начинать с суточной дозы 0,1-0,2 мг/кг 1 раз в сутки, утром. Прием препарата начинать через 12-18 часы после трансплантации.

Дозу Адваграфу® обычно следует уменьшать в посттрансплантационный период. В некоторых случаях возможная отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии, которая приводит к монотерапии Адваграфом®. Посттрансплантационные изменения состояния пациента могут изменить фармакокинетику такролимусу и требовать дальнейшей корректировки дозы Адваграфу®.

Перевод пациентов из лечения препаратом Програф на Адваграф®

Если пациентов потом алотрансплантации, которые принимали Програф® (капсулы) в пидтримуючий дозе дважды на сутки, необходимо перевести на прием Адваграфу® 1 раз в сутки, соотношение суточных доз в период перехода должно представлять 1: 1(мг:мг). Адваграф® следует применять утром.

У стабильных пациентов, переведенных из капсул Програф(дважды на день) на Адваграф® (1 раз в день) в соотношении 1, : 1(мг: мг) за общей суточной дозой, системная экспозиция такролимусу(AUC 0-24) для Адваграфу® была приблизительно на 10 % ниже, чем для Прографу®. Соотношение между минимальным уровнем такролимусу(C24) и системной экспозицией(AUC 0-24) для Адваграфу® такое же, как для Прографу®. При переходе из капсул Прографу® на капсулы Адваграфу® следует измерять минимальную концентрацию препарата в плазме крови к переходу и в течение двух недель после перехода. После перехода необходимо контролировать минимальный уровень такролимусу в плазме крови и в случае необходимости корегувати дозу для поддержки такой же системной экспозиции. Необходимо проводить коррекцию дозы для поддержки системной экспозиции такролимусу на предыдущем уровне.

Переход из циклоспорина на такролимус

Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов из базовой терапии циклоспорином на базовую терапию такролимусом(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Не рекомендуется одновременное применение циклоспорина и такролимусу. Терапию Адваграфом® необходимо начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и анализа клинического состояния пациента. Переход следует отложить при повышенном уровне циклоспорина в крови. На практике терапия такролимусом начинается через 12-24 часы после прекращения применения циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови, поскольку возможное влияние на клиренс циклоспорина в крови.

Лечение отторжения аллотрансплантата

С целью купирования отторжения трансплантата рекомендуются такие подходы: повышение дозы такролимусу, усиления терапии кортикостероидами, короткие курсы терапии моно-/поликлональными антителами. При возникновении признаков токсичности такролимусу (например, тяжелые побочные реакции (см. раздел "Побочные реакции"), может быть нужное уменьшение дозы Адваграфу®.

Лечение отторжения аллотрансплантата почки или печенки

При переходе из других иммунодепрессантов на применение Адваграфу® лечения следует начинать с начальных пероральных доз, которые рекомендуются для профилактики отторжения трансплантата при трансплантации почек и печенки соответственно.

Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации сердца

Для взрослых пациентов, переведенных на Адваграф®, начальная пероральная доза представляет 0,15 мг/кг/сутки утром.

Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации другого аллотрансплантата
Клинический опыт применения Адваграфу® для лечения пациентов после трансплантации легких, поджелудочной железы, кишечнику отсутствует. Лекарственное средство Програф® следует назначать для лечения пациентов после трансплантации легких в начальной пероральной дозе 0,10-0,15 мг/кг/сутки, пациентам после трансплантации поджелудочной железы - в начальной пероральной дозе 0,2 мг/кг/сутки и после трансплантации кишечнику - в начальной пероральной дозе 0,3 мг/кг сутки.

Терапевтический мониторинг лекарственного препарата

Выбор доз должен основываться на клинической оценке индивидуального риска отторжения и переносимости препарата, а также на данных мониторинга терапевтического минимального уровня такролимусу в крови.

Для выбора оптимальной дозы следует применять несколько методов определения концентрации такролимусу в цельной крови. Сравнение результатов мониторинга, опубликованных в литературе, с результатами мониторинга в отдельной клинике необходимо осуществлять с учетом применяемого метода определение концентрации такролимусу в крови. В современной клинической практике уровни такролимусу в крови контролируются преимущественно с помощью методов имуноанализу. Корреляция между минимальным уровнем концентрации(С24) и системной экспозицией(AUC0 - 24) такролимусу в крови при применении обоих препаратов(Адваграф® и Програф®) практически одинаковая.

В посттрансплантационный период необходимо контролировать минимальный уровень такролимусу в крови. Минимальный уровень такролимусу в крови следует определять приблизительно через 24 часы после начала приема Адваграфу® перед следующим приемом. В первые 2 недели после трансплантации рекомендуется более частый контроль минимального уровня такролимусу, а потом, в период пидтримуючеи терапии, - периодический мониторинг. Терапевтический минимальный уровень такролимусу в крови следует особенно тщательным образом контролировать после перехода из Прографу® на Адваграф®, при проведении коррекции дозы, при внесении изменений в режим иммуносупрессивной терапии или при одновременном применении лекарственных средств, которые могут изменять концентрацию такролимусу в крови(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Частота мониторинга уровня лекарственного средства определяется клинической необходимостью. Поскольку такролимус - это вещество с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций такролимусу в крови после коррекции дозы Адваграфу® может быть нужно несколько дней.

Согласно данным клинических исследований, в большинстве случаев лечения пациентов успешное при терапевтических минимальных уровнях такролимусу в крови не выше 20 нг/мл. При интерпретации данных о терапевтической минимальной концентрации такролимусу в крови необходимо принимать во внимание клиническое состояние пациента. По имеющимся данным, в начальный посттрансплантационный период у пациентов после трансплантации печенки терапевтический уровень препарата в крови находится в диапазоне 5-20 нг/мл, а после пересадки почки или сердца - 10-20 нг/мл. Во время пидтримуючеи иммуносупрессивной терапии у пациентов после пересадки печенки, почки или сердца концентрация препарата в крови обычно находится в пределах 5-15 нг/мл.

Особенные популяции

Печеночная недостаточность

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки для поддержки минимального уровня такролимусу в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может быть нужно снижение дозы Адваграфу®.

Почечная недостаточность

Поскольку функция почек не влияет на фармакокинетику такролимусу, необходимость в коррекции дозы отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимусу рекомендованный тщательный мониторинг функции почек(включая показатели концентрации креатинина в сыворотке крови, расчет клиренса креатинина и мониторинг диуреза).

Раса
Пациентам негроидной расы для достижения аналогичных минимальных концентраций такролимусу в плазме крови могут быть нужны высшие дозы такролимусу сравнительно с европеоидной расой.
Пол
Отсутствующие доказательства, что пациентам мужского и женского пола необходимы разные дозы препарата для достижения аналогичной минимальной концентрации в плазме крови.

Пациенты пожилого возраста

Свидетельство о том, что пациентам пожилого возраста необходимы особенные дозы препарата, отсутствующие.

Метод применения.

Пероральную суточную дозу Адваграфа® рекомендуется принимать утром 1 раз в сутки.

Прием капсул Адваграфа® пролонгированного действия осуществлять сразу после того, как их вынуть из блистера. Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя(пакетика из силикогелем), который не предназначен для приема. Капсулы рекомендуется принимать целыми, запивать жидкостью(преимущественно водой). Для достижения максимальной абсорбции Адваграф® рекомендуется принимать на пустой желудок: за 1 час до или через 2-3 часы после приема еды. Пропущенную дозу необходимо принять как можно быстрее, желательно в тот же день; не следует принимать двойную дозу следующего утра.

Для пациентов, которые не в состоянии принимать пероральные лекарственные средства сразу после пересадки органа, может быть инициированная терапия такролимусом с внутривенным введением(см. инструкцию для медицинского приложения для Прографу®, 5 мг/мл, концентрата для приготовления раствора для инфузий) в дозе. приблизительно 1/5 от рекомендованной пероральной дозы для соответствующих показаний.

Деть.

Безопасность и эффективность применения Адваграфу® детям до этого времени не установлена. Доступные ограниченные даны, но на их основе не могут быть сделаны никакие рекомендации относительно дозирования.

Передозировка

Сведения о передозировках ограниченных. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок у пациентов, которые принимали такролимус. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, блюет, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферази.

На сегодня не существует специфических антидотов до такролимусу. В случае передозировки необходимо принять стандартные пидтримуючих меры и проводить симптоматическое лечение.

Учитывая высокую молекулярную массу такролимусу, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы диализ неэффективен. Для отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимусу в крови были эффективные гемофильтрация или диафильтрация. В случае пероральной передозировки могут быть эффективные промывания желудка и/или применения адсорбентов(например активированного угля), если эти мероприятия начать сразу после приема препарата.


Побочные реакции.

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, которые одновременно применяют после трансплантации, профиль побочных эффектов имуносупресантив точно установить сложно.

Самыми частыми побочными реакциями(отмечались в > 10 % пациенты) являются тремор, почечная недостаточность, гипергликемични состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия, инфекции, гипертензия и бессонница.

Частота побочных реакций определяется таким образом: очень часто(≥ 1/10); часто(≥ 1/100 к <1/10); нечасто(≥ 1/1000 к <1/100); редко(≥ 1 / 10000 к <1/1000), очень редко(<1/10000), частота неизвестна(невозможно оценить через недостаточность данных). В рамках каждой частотной группы побочные эффекты отмечены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазия

На фоне терапии такролимусом, как и другими сильнодействующими имуносупресантами, у пациентов часто существует повышенный риск развития инфекций(вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться ход уже существующих инфекций. Могут возникать проявления как местных, так и генерализуемых инфекций.

У пациентов, которые получают имуносупресанти, в том числе Адваграф®, сообщалось о нефропатии, ассоциируемой из BK- вирусом, а также случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатии(ПМЛ), ассоциируемой из JC- вирусом.

Новообразование(доброкачественные, злокачественные и неуточненные)

У пациентов, которые получают иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимусу сообщалось как о
доброкачественные, так и о злокачественных новообразованиях, в том числе вирус Епштейна-Барр(EBV) -асоцийовани лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования кожи.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, отклонение в показателях эритроцитов, лейкоцитоз.

Нечасто: коагулопатии, панцитопения, нейтропения, изменения показателей коагуляции и кровотечение.
Редко: тромбоцитарная тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

Частота неизвестна: истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.
Со стороны иммунной системы

У пациентов, которые получали такролимус, отмечались аллергические и анафилактоидни реакции(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны эндокринной системы

Редко: гирсутизм.

Со стороны метаболизма и пищеварения

Очень часто: сахарный диабет, гипергликемични состояния, гиперкалиемия.

Часто: метаболический ацидоз, другие нарушения электролитов, гипонатриемия, задержка жидкости, гиперурикемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия, снижение аппетита, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия.

Нечасто: обезвоживание, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперфосфатемия.

Со стороны психики

Очень часто: бессонница.

Часто: спутывание сознания и дезориентация, депрессия, симптомы тревожности, галлюцинации, психические расстройства, подавленное настроение, расстройства и нарушения настроения, ночные кошмары.
Нечасто: психотическое расстройство.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль, тремор.

Часто: расстройства нервной системы, судороги, нарушения сознания, периферические нейропатии, головокружения, парестезии и дизестезии, нарушение письма.

Нечасто: энцефалопатия, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, запятая, нарушение вещания и артикуляции, параличи и парезы, амнезия.
Редко: гипертония.

Очень редко: миастения.

Со стороны органов зрения

Часто: расстройства глаз, затуманивания зрения, светобоязнь.
Нечасто: катаракта.
Редко: слепота.
Со стороны органов слуха и равновесия

Часто: шум в ушах.

Нечасто: снижение слуха.

Редко: нейросенсорная глухота.

Очень редко: нарушение слуха.

Кардиальные расстройства

Часто: ишемические коронарные расстройства, тахикардия.

Нечасто: сердечная недостаточность, желудочковые аритмии и остановка сердца, суправентрикулярни аритмии, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, сердцебиения.

Редко: перикардит.

Очень редко: аритмия типа torsades de pointes.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто: гипертензия.

Часто: тромбоэмболические и ишемические осложнения, сосудистые гипотензивные расстройства, кровотечения, периферические сосудистые расстройства.

Нечасто: венозный тромбоз глубоких вен конечностей, шок, инфаркт.

Со стороны системы дыхания, торакальни нарушения и нарушения средостения

Часто: легочные паренхиматозные расстройства, одышка, плевральное потовыделение, кашель, фарингит, заложенность носа и ринит.

Нечасто: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма.

Редко: острый респираторный дистрес-синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, тошнота.

Часто: желудочно-кишечные проявления и симптомы, блюют, боль в желудочно-кишечном тракте и животе, зажигательные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, желудочно-кишечные язвы и перфорации, асцит, стоматит и язвы, запор, диспептични проявления и симптомы, метеоризм, ощущение вздутия и розтягнення в животе, жидкие стулья.
Нечасто: острый и хронический панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, гастроэзофагальная рефлюксна болезнь, нарушение евакуаторной функции желудка.

Редко: псевдокисты поджелудочной железы, частичная непроходимость кишечнику(субилеус).

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень часто: нарушение функции печенки.

Часто: расстройства со стороны желчных проливов, гепатоцеллюлярные поражения и гепатит, холестаз и желтуха.

Редко: венооклюзивни заболевание печенки, тромбоз печеночной артерии.

Очень редко: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто: высыпание, зуд, аллопеция акнет, гипергидроз.

Нечасто: дерматит, светочувствительность.

Редко: токсичный эпидермальный некролиз(синдром Лайелла).

Очень редко: синдром Стівенса-Джонсона.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто: боль в суставах, боль в спине, спазмы мышц, боль в конечностях.

Нечасто: расстройства суставов.

Редко: снижение подвижности.

Со стороны почек и мочевых органов

Очень часто: почечная недостаточность.

Часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, токсичная нефропатия, тубулярний некроз, нарушение показателей мочи, олигурия, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры.
Нечасто: гемолитический уремический синдром, анурия.

Очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: дисменорея и маточное кровотечение.

Общие расстройства и осложнения в месте введения препарата

Часто: лихорадочные состояния, боль и дискомфорт, астеничные состояния, отеки, нарушения терморегуляции.
Нечасто: гриппоподобный синдром, ощущение тревоги, ухудшения самочувствия, полиорганная недостаточность, ощущение давления в груди, нарушение восприятия температуры окружающей среды.

Редкие: падение, язвы, сжимающая боль в грудной клетке, жажда.
Очень редко: увеличение массы жировой ткани.

Исследование

Очень часто: изменения показателей функции печенки.

Часто: повышение уровня щелочной фосфатазы у крови, увеличения массы тела.

Нечасто: повышенный уровень амилазы в крови, патологические показатели ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса, снижения массы тела, повышения уровня лактатдегидрогенази в крови.

Очень редко: изменения на эхокардиограмме, удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Травмы, отравления и процедурные осложнения

Часто: первичная дисфункция трансплантата.

Сообщалось об ошибках в лечении, в том числе случайное, неумышленно или неконтролируемое замещение препаратов такролимусу немедленного или пролонгированного высвобождения. Сообщалось о случаях отторжения трансплантата(частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Боль в конечностях описывается в ряде опубликованных отчетов о случаях заболевания как части индуктируемого ингибиторами кальциневрину болевого синдрома(КІБС). Эта боль как правило есть двусторонняя, симметричная, тяжелая, восходящая боль в нижних конечностях и может быть связан с высоким терапевтическим уровнем такролимусу. Синдром может отреагировать на уменьшение дозы такролимусу. В некоторых случаях было необходимо перейти на альтернативную иммуносупрессию.

Срок пригодности

3 годы.

После раскрытия алюминиевого пакета - 1 год.

Препарат не следует применять после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Капсулы пролонгированного действия по 0,5 мг или 1 мг, или 3 мг, или 5 мг. По 10 капсулы в блистере, по 5 блистеры в запаянном алюминиевом пакете вместе с пакетиком, который содержит 1 г силикогелю.

По 1 пакету из алюминиевой фольги в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Астеллас Ірланд Ко. Лтд / Astellas Ireland Co. Ltd.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Кіллорглін, Ко. Керрі, Ирландия / Killorglin, Co. Kerry, Ireland.

Заявитель. Астеллас Фарма Юроп Б.В. / Astellas Pharma Europe B. V.

Местонахождение заявителя.

Сильвіусвег, 62, 2333 BE Лейден, Нидерланды / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.

Представительство в Украине: 04050, г. Киев, ул. Пимоненка, 13, кор. 7-В, оф. 41.

Другие медикаменты этого же производителя

АДВАГРАФ® — UA/9687/01/01

Форма: капсулы пролонгированного действия по 0,5 мг, по 10 капсулы в блистере; по 5 блистеры в алюминиевом пакете; по 1 алюминиевому пакету в картонной пачке

ПРОГРАФ® — UA/4994/02/03

Форма: капсулы твердые по 5 мг по 10 капсулы в блистере; по 5 блистеры в алюминиевом пакете; по 1 пакету в картонной коробке

ПРОГРАФ® — UA/4994/01/01

Форма: концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения, 5 мг/мл по 1 мл в ампуле; по 10 ампулы в пластиковой ячейковой упаковке; по 1 упаковке в картонной пачке

РИБОМУСТИН — UA/11584/01/02

Форма: порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий по 100 мг, по 220 мг порошка в флаконе; по 1 или по 5 флаконы в картонной коробке

ФЛЕМОКСИН СОЛЮТАБ® — UA/4379/01/03

Форма: таблетки, что диспергуються по 500 мг по 5 таблетки в блистере, по 4 блистеры в картонной коробке