Адажио®

Регистрационный номер: UA/15810/01/02

Импортёр: ПАТ "Фармак"
Страна: Украина
Адреса импортёра: Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 63

Форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг по 7 таблетки в блистере, по 4 блистеры в пачке

Состав

1 таблетка содержит оланзапину 10 мг

Виробники препарату «Адажио®»

ПАТ "Фармак"(производство из упаковки in bulk фирмы-производителя Апотекс Інк, Канада)
Страна производителя: Украина
Адрес производителя: Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 74
Внимание:
Данный текст является неофициальным переводом с украинской версии.

Инструкция по применению

АДАЖИО®

(ADAGIO)

Состав

действующее вещество: 1 таблетка содержит оланзапину 5 мг или 10 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; магнию стеарат; целлюлоза микрокристаллическая; крахмал кукурузный;

пленочная оболочка: гидроксипропилметилцелюлоза; гидроксипропилцеллюлоза; полиетиленгликоль; титану диоксид(Е171).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг: белые, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки. Гравировка "АРО" на одной стороне, "OLA" над "5" на другой.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг: белые, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки. Гравировка "АРО" на одной стороне, "OLA" над "10" на другой.

Фармакотерапевтична группа.

Антипсихотические средства. Код АТХ N05A H03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Оланзапін является антипсихотическим, антиманиакальным лекарственным средством, которое стабилизирует настроение. Он имеет широкий спектр фармакологического действия, что предопределенно влиянием на разные рецепторы. Выявлено связывание с серотониновими рецепторами 5 НТ2А/2С, 5 НТ3, 5 НТ6, допаминовими рецепторами D1, D2, D3, D4, D5, мускариновими рецепторами М1 - М5, адренергическим рецептором a1 и гистаминовим Н1-рецептором. В ходе исследований поведения животных, которым вводили оланзапин, выявлен антагонизм оланзапину как к серотонинових рецепторам 5НТ, так и к допаминових и холинергичних. Оланзапін имеет высший уровень связывания с рецепторами серотонину 5НТ2, чем с рецепторами допамина D2, в моделях как in vitro, так и in vivo. Электрофизиологичные исследования показали, что оланзапин селективно уменьшает возбудимость мезолимбичних(А10) допаминергичних нейронов, обнаруживая при этом незначительное влияние на стриарни(А9) пути, связанные с проворной функцией. Оланзапін тормозит условный рефлекс избежания, которое свидетельствует о его антипсихотической активности при приеме в дозах, меньше, чем дозы, которые вызывают каталепсию, которая является признаком побочных проворных эффектов. В отличие от некоторых других антипсихотических лекарственных средств, оланзапин усиливает реакции на раздражители при проведении анксиолитичного теста.

При одноразовом приеме 10 мг оланзапину добровольцам в ходе позитронно-эмиссионной томографии(ПЭТ) выяснено, что оланзапин имел больший уровень связывания с рецепторами 5 НТ2А, чем с допаминовими рецепторами D2. Кроме того, в результате анализа изображений, полученных во время исследований пациентов, больных шизофренией, методом одинфотонной эмиссионной компьютерной томографии(ОФЕКТ) выяснилось, что у пациентов чувствительных к оланзапину был меньший уровень связывания из стриарними D2 - рецепторами, чем в других антипсихотик- и рисперидончутливих пациентов, которые являются сравнимыми с таким у клозапинчутливих пациентов.

Клиническая эффективность.

Во время лечения больных шизофренией с позитивными и негативными симптомами оланзапином получены статистически достоверные данные относительно улучшения как негативных, так и позитивных симптомов.

У пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами при биполярном расстройстве оланзапин продемонстрировал высокую эффективность в снижении маниакальных симптомов.

Деть.

Опыт применения подросткам(в возрасте от 13 до 17 лет) ограничен.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Препарат хорошо всасывается после перорального приема, Cmax его в плазме крови достигается через 5 - 8 часы. На всасывание оланзапину прием еды не влияет.

Распределение.

Уровень связывания оланзапину с протеинами плазмы крови представлял приблизительно 93 % при концентрации в пределах от 7 нг/мл до 1000 нг/мл. Оланзапін связывается преимущественно с альбумином и a1- кислым гликопротеином.

Биотрансформация.

Оланзапін метаболизуеться в печенке путем конъюгации и окисает. Основным метаболитом, что циркулирует, есть 10 - N- глюкуронид, который не проходит сквозь гематоэнцефалический барьер. Цитохромы P450 - CYP1A2 и P450 - CYP2D6 способствуют формированию метаболитив N- десметилу и 2-гидроксиметилу, которые обнаруживают значительно меньшую фармакологическую активность in vivo, чем оланзапин, в ходе исследований на животных. Преобладающая фармакологическая активность предопределена первичным оланзапином.

Выведение.

После перорального приложения средний период полувыведения оланзапину у добровольцев колебался в зависимости от возраста и пола.

У здоровых летних добровольцев(от 65 лет), сравнительно с младшими по возрасту добровольцами, средний период полувыведения был более длителен(51,8 против 33,8 часа), клиренс в плазме был снижен(17,5 против 18,2 л/год). Фармакокінетичні колебания, которые наблюдались у летних добровольцев, были в пределах диапазона младших добровольцев. В 44 больных шизофренией возрастом > 65 годы дозирование от 5 до 20 мг/сутки не были связано ни с одним характерным профилем нежелательных явлений.

У женщин сравнительно с мужчинами средний период полувыведения был более длителен(36,7 против 32,3 часа), клиренс в плазме был снижен(18,9 против 27,3 л/год). Однако оланзапин(5 - 20 мг) показал сравнимый профиль безопасности как у женщин(N =3D 467), так и у мужчин(N =3D 869).

Пациенты с почечной недостаточностью.

У пациентов с почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 10 мл/хв), сравнительно со здоровыми добровольцами, не было существенной разницы в показателях среднего периода полувыведения(37,7 против 32,4 часа) или клиренса в плазме(21,2 против 25,0 л/год). Исследования показали, что приблизительно 57 % оланзапину с радиоактивной меткой присутствующие в моче, главным образом в виде метаболитив.

Пациенты, которые жгут.

У пациентов со слабым нарушением функции печенки, которые жгли, средний период полувыведения был более длителен(39,3 год), клиренс в плазме был снижен(18,0 л/год) сравнительно с такими у пациентов без нарушений функции печенки, которые не жгли(48,8 год и 14,1 л/год соответственно).

У некурцив сравнительно с курильщиками(мужчины и женщины) средний период полувыведения был более длителен(38,6 против 30,4 год), клиренс в плазме был снижен(18,6 против 27,7 л/год).

Клиренс оланзапину в плазме ниже у литних пациентов сравнительно с молодыми, у женщин сравнительно с мужчинами и у некурцив сравнительно с курильщиками. И все же значение влияния таких факторов, как возраст, пол и курение, на клиренс оланзапину в плазме и период полувыведения малое в сравнении с отличиями у разных индивидуумов.

Деть.

Фармакокинетика оланзапину у подростков и взрослых подобна.

Клинические характеристики

Показание

Оланзапін показан для лечения шизофрении.

Оланзапін эффективный для поддержания достигнутого клинического эффекта во время длительной терапии у пациентов, в которых наблюдался ответ на начальную терапию.

Оланзапін показан для лечения маниакальных эпизодов умеренной и тяжелой степени.

Оланзапін показан для профилактики повторных нападений у пациентов с биполярными расстройствами, в которых был получен позитивный ответ при лечении оланзапином мании.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата; известный риск закритокутовой глаукомы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Деть.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились только при участии взрослых.

Вещества, которые влияют на оланзапин.

Поскольку оланзапин метаболизуеться изоферментом CYP1A2, вещества, что специфически ингибують или индуктируют этот изофермент, могут влиять на фармакокинетику оланзапину.

Индукторы CYP1A2.

Курение или применение карбамазепину повышают метаболизм оланзапину, что может привести к снижению концентрации оланзапину. Наблюдалось слабое или умеренное повышение клиренса оланзапину. Клинические выводы ограничены, но рекомендуется клинический мониторинг и, если необходимо, увеличение дозы оланзапину.

Ингибиторы CYP1A2.

Флуоксамін, специфический ингибитор CYP1A2, существенно снижает метаболизм оланзапину. Это приводит к среднему росту Cmax после приема флуоксамину на 54 % у женщин, которые не жгут, и на 77 % у мужчин, которые жгут. Средний рост AUC оланзапину представляет 52 % и 108 % соответственно. Для пациентов, которые применяют флуоксамин или любые другие ингибиторы CYP1A2, например ципрофлоксацин, необходимо назначать сниженные дозы оланзапину. Необходимо рассмотреть возможность снижения дозы оланзапину, если инициировано лечение ингибитором CYP1A2.

Снижение биодоступности.

Активированный уголь снижал пероральную биодоступность оланзапину на 50-60 % - его нужно применять по меньшей мере за 2 часы до приема или через 2 часы после приема оланзапину.

Флуоксетин(ингибитор CYР2D6), разовая доза антацидов, которые содержат алюминий и магний, или циметидину существенно не влияли на фармакокинетику оланзапину.

Потенциальная способность оланзапину влиять на другие лекарственные средства.

Оланзапін может обнаруживать антагонизм к эффектам прямых и непрямых агонистов допамина.

Оланзапін не подавлял основные CYР450- изоферменты(например 1А2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. Таким образом, не ожидаются никакие особенные взаимодействия, что подтверждено в исследованиях in vivo, где не отмечалось ингибування метаболизму оланзапину при применении таких активных веществ : трицикличних антидепрессантов(главным образом представлены изоферментом CYP2D6), варфарину(CYP2C9), теофиллину(CYP1A2) или диазепаму(CYP3A4, 2C19).

Не были отмечены взаимодействия оланзапину при применении с литием или бипериденом.

Терапевтический мониторинг уровней вальпроату в плазме крови не выявил необходимость коррекции дозы вальпроату при сопутствующем назначении из оланзапином.

Общая активность относительно ЦНС.

С осторожностью следует применять оланзапин пациентам, которые принимают этанол или лекарственные средства, которые могут повлечь притеснение центральной нервной системы(ЦНС).

Сопутствующее применение оланзапину с антипаркинсоничними препаратами пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией не рекомендуется.

Интервал QTc.

Следует с осторожностью назначать оланзапин с другими препаратами пациентам с риском повышения интервала QTc.

Ингибиторы CYP2D6. Флуоксетин(60 мг на один прием или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает средний рост максимальной концентрации оланзапину на 16 % и среднее снижение клиренса оланзапину на 16 %. Значение влияния этих факторов малое в сравнении с отличиями у разных индивидуумов, потому изменения дозирования обычно не рекомендованы.

Антигипертензивные средства. Оланзапін из-за потенциальной способности снижать артериальное давление может усиливать эффекты определенных антигипертензивных средств.

Леводопа и агонисты допамина. Оланзапін может обнаруживать антагонизм к эффектам леводопи и агонистов допамина.

Имипрамин. Разовые дозы оланзапину не обнаруживают влияния на фармакокинетику имипрамину или его активного метаболиту дезипрамину.

Особенности применения

Во время лечения антипсихотическими средствами улучшения клинического состояния пациента может занять от нескольких дней до несколько недель. В течение этого периода необходим тщательный мониторинг состояния пациентов.

Психоз, связанный с деменцией та/або расстройствами поведения.

Оланзапін не предназначен для лечения психозов, связанных с деменцией та/або нарушением поведения, а также не рекомендуется для применения таким пациентам в связи с повышением летальности и риска цереброваскулярных случаев.

В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований(длительностью 6 - 12 недели) при участии летних пациентов(средний возраст 78 годы), которые страдали на психозы, связанные с деменцией та/або нарушением поведения, количество летальных случаев были в 2 разы более высокая у пациентов, которые принимали оланзапин, в сравнении с плацебо(3,5 % против 1,5 % соответственно). Высокая летальность не была связана с величиной применяемых доз оланзапину(средняя суточная доза представляла 4,4 мг) или с длительностью лечения. Факторы риска повышения летальности включают возраст от 65 лет, дисфагию, обеспокоенность, недоедание и обезвоживание, легочные состояния(пневмония с аспирацией или без такой), сопутствующее применение бензодиазепинив. Однако летальность была выше при терапии оланзапином, чем при приеме плацебо, независимо от факторов риска.

В ходе клинических исследований наблюдались случаи цереброваскулярных побочных реакций(инсульт, транзиторный ишемический инсульт), в том числе с летальным следствием. Количество цереброваскулярных побочных реакций были в 3 разы более высокая у пациентов, которые принимали оланзапин, в сравнении с плацебо(1,3 % против 0,4 % соответственно). Все пациенты, которые принимали оланзапин или плацебо и в которых наблюдались цереброваскулярные побочные реакции, имели факторы риска. Возраст от 75 лет и сосудистый/смешанный тип деменции были идентифицированы как факторы риска цереброваскулярных побочных реакций при терапии оланзапином. Эффективность оланзапину не была установлена в ходе этих исследований.

Болезнь Паркинсона. Не рекомендовано применение оланзапину в терапии психозов, которые ассоциируют с агонистами допамина. Не рекомендованное сопутствующее применение оланзапину и протипаркинсоничних лекарственных средств пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией. В ходе клинических исследований очень часто наблюдалось ухудшение симптоматики болезни Паркинсона и галлюцинации, чаще, чем при приеме плацебо; при лечении психотических симптомов терапия оланзапином не была эффективнее в сравнении с применением плацебо. С самого начала этих исследований от пациентов требовалось постоянное применение наименьшей эффективной дозы антипаркинсоничних лекарственных средств(агонистов допамина), а также применение тех же антипаркинсоничних лекарственных средств и доз в течение всего исследования. Терапия оланзапином была начата с дозы 2,5 мг/сутки, которые увеличивали путем титрования к максимальному показателю 15 мг/сутки.

Нейролептический злокачественный синдром. Нейролептический злокачественный синдром(НЗС) - это потенциально летальный симптомокомплекс, описанный в связи с антипсихотическими препаратами. Редко сообщалось о случаях НЗС, связанные с применением оланзапину. Клиническими проявлениями НЗС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, потеря сознания и симптомы сердечной нестабильности(нерегулярный пульс или изменение артериального давления, тахикардия, повышенное потовыделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки включают повышенный уровень креатинфосфокинази, миоглобинурию(рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клиническое проявление НЗС или наличие гипертермии без клинического проявления НЗС нуждается немедленной отмены всех антипсихотических средств, включая оланзапин.

Гипергликемия и сахарный диабет.

Нечасто сообщалось о гипергликемии та/або развитии сахарного диабета или об ухудшении хода уже имеющегося сахарного диабета, ассоциируемого с кетоацидозом или диабетической запятой, а также о летальных случаях. Иногда сообщалось о предыдущем повышении массы тела, которое могло быть фактором риска.

Рекомендовано проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета, в частности измерять уровень глюкозы в крови в начале лечения, через 12 недели, а также ежегодно в дальнейшем. Пациенты, которые получают лечение антипсихотическими средствами, включая Адажио®, должны быть под надзором относительно проявлений симптомов гипергликемии(таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). У пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития диабета необходимо регулярно проверять уровень контроля глюкозы. Следует контролировать массу тела, например: в начале лечения, через 4 недели, через 8 недели и через 12 недели, а также один раз на квартал в дальнейшем.

Антихолінергічна активность. В ходе клинических исследований выявлена низкая частота антихолинергичних явлений. Однако из-за ограниченности клинического опыта применения оланзапину пациентам с сопутствующими заболеваниями следует быть осторожным в случае назначения препарата пациентам с гипертрофией простаты, паралитической кишечной непроходимостью или подобными состояниями.

Показатели печеночной функции. При применении оланзапину часто наблюдались транзиторные асимптоматичные подъемы уровня печеночных трансаминаз аланинаминотрансферази(АлАТ) и аспартатаминотрансферази(АсАТ), особенно в начале лечения. Пациентам с повышенным уровнем АлАТ но/АсАТ ли, симптомами нарушения деятельности печенки, состояниями, связанными с печеночной недостаточностью, а также пациентам, которые принимают потенциально гепатотоксические препараты, Адажио® назначают с осторожностью. При выявлении гепатита(включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное поражение печенки) оланзапин необходимо отменить.

Нейтропения. Оланзапін необходимо назначать с осторожностью при низком уровне лейкоцитов та/або нейтрофилов по любой причине пациентам, которые получают лечение препаратами, которые могут повлечь нейтропению, пациентам, которые имеют в анамнезе медикаментозное притеснение/токсичное поражение костного мозга, пациентам с притеснением костного мозга, вызванным сопутствующими заболеваниями, облучением или химиотерапией, и пациентам с гиперэозинофилией и миелопролиферативним заболеванием. Нейтропения является частым побочным эффектом при совместимом применении вальпроату и оланзапину.

Прекращение терапии. При резком прекращении терапии редко(≥ 0,01 % и 0,1 %) сообщалось об острых симптомах, в частности о чрезмерном потовыделении, бессоннице, треморе, раздраженности, тошноте или блюет.

QT- интервал. В ходе клинических исследований оланзапин не вызывал долговременной пролонгации абсолютных интервалов QT и QTс. Однако, как и при лечении другими антипсихотическими средствами, назначать оланзапин в комбинации с препаратами, которые могут повлечь пролонгацию интервала QTс, следует с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с врожденным синдромом пролонгации интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемиею.

Тромбоэмболия. Нечасто сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии(≥ 0,1 % - < 1 %) во время лечения оланзапином. Причинно-следственной связи между лечением оланзапином и развитием венозной тромбоэмболии не установлено. Однако, принимая во внимание то, что у пациентов с шизофренией часто развивается склонность к тромбоэмболии, необходимо учитывать все возможные факторы риска, например иммобилизацию пациента, и принимать все необходимые меры предосторожностей.

Общее действие на ЦНС. Учитывая подавляющее влияние оланзапину на ЦНС, необходимо принимать дополнительные меры предосторожностей при приеме оланзапину вместе с другими препаратами центрального действия, включая употребление алкоголя.

Эпилептические нападения. Оланзапін необходимо с осторожностью применять пациентам с эпилептическими нападениями в анамнезе и пациентам, чувствительным к факторам, которые снижают порог нападений. Нечасто сообщалось о случаях эпилептических нападений при лечении оланзапином. В большинстве этих случаев пациенты имели в анамнезе эпилептические нападения или риск их возникновения был повышен.

Поздняя дискинезия. В ходе клинических исследований длительностью один год или меньше при приеме оланзапину наблюдалась статистически значимо низшая частота возникновения дискинезии, вызванной лечением. Через растущий риск развития поздней дискинезии при длительном приеме антипсихотических препаратов необходимо согласованное снижение дозы или полная отмена препарата при появлении у пациента симптомов поздней дискинезии. Со временем эти симптомы могут ухудшаться или даже появляться после прекращения лечения.

Ортостатическая гипотензия. Нечасто сообщалось о случаях ортостатической гипотензии у пациентов пожилого возраста в ходе клинических исследований. Как и при лечении другими антипсихотиками, во время применения оланзапину рекомендуется периодическое измерение артериального давления у пациентов в возрасте от 65 лет.

Внезапная сердечная смерть. В постмаркетинговых отчетах сообщалось о случаях внезапной сердечной смерти. В соответствии с результатами ретроспективного обсервацийного когортного исследования, риск внезапной сердечной смерти у пациентов, которые получали лечение оланзапином, повышался почти вдвое сравнительно с пациентами, которые не применяли антипсихотики. Риск при применении оланзапину отвечает такому при применении атипичных антипсихотических средств, которые были включены к объединенному анализу.

Лактоза. Таблетки содержат лактозу, потому их нельзя назначать больным, которые имеют наследственную непереносимость лактозы, дефицит лактазы Лаппа или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Допамінергічний антагонизм. Оланзапін in vitro обнаруживает антагонизм к допамину и теоретически может противодействовать эффектам леводопи и агонистам допамина, так же как другие антипсихотические средства.

Глюкоза. В ходе клинических исследований(до 52 недель) оланзапин вызывал большие изменения уровня глюкозы сравнительно с плацебо. Разница в изменениях значений между оланзапином и плацебо была больше у пациентов с симптомами дисрегуляции глюкозы в анамнезе(включая пациентов с сахарным диабетом или пациентов с проявлениями гипергликемии). У этих пациентов наблюдалось значительное повышение HbA1с сравнительно с группой плацебо.

Процентное соотношение пациентов, в которых изменился уровень глюкозы из нормального или предельного к высокому, постоянно увеличивалось.

В анализах пациентов, которые прошли 9-12-месячную терапию оланзапином, повышенный уровень глюкозы в крови снижался через 6 месяцы.

Изменения уровня липидов. Нежелательные изменения уровня липидов могут наблюдаться у пациентов, которые лечатся оланзапином. Изменения уровня липидов следует лечить должным образом у пациентов из дислипидемиею и у пациентов с факторами риска развития нарушений обмена липидов. У пациентов, которые получают лечение антипсихотическими средствами, включая Адажио®, необходимо регулярно контролировать уровни липидов в крови, например: в начале лечения, через 12 недели, а также каждые 5 годы в дальнейшем.

В ходе клинических исследований, что длились больше 12 недель, у пациентов, которые принимали оланзапин, наблюдалось повышение уровня общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов сравнительно с группой плацебо.

Значительное повышение уровня липидов(общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов) наблюдалось чаще у пациентов без нарушения обмена липидов в анамнезе.

Не наблюдалось статистически подтвержденных отличий в повышении липопротеидов высокой плотности между пациентами, которые принимали оланзапин, и пациентами, которые принимали плацебо.

Количественное соотношение пациентов, в которых изменился уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности или триглицеридов с нормального или предельного уровня до высокого или изменился уровень липопротеидов высокой плотности из нормального или предельного к низкому, было больше в ходе долговременных исследований(не менее 48 недель) сравнительно с таким при краткосрочных исследованиях. У пациентов, которые прошли 12-месячную терапию, уровень общего холестерина не рос после 4 - 6 месяцев.

Суицид. Склонность к суициду присуща как пациентам с шизофренией, так и пациентам с биполярным расстройством I типа, в связи с чем нужно тщательным образом наблюдать за пациентами, которые имеют высокий риск суицида и получают терапию оланзапином. С целью снижения возможности передозировки нужно выписывать оланзапин в таблетках малыми количествами, достаточными для обеспечения надлежащего лечебного эффекта.

Масса тела. Перед началом терапии оланзапином следует учитывать потенциальные последствия повышения массы тела пациента. Пациенты, которые получают лечение оланзапином, должны проходить регулярный мониторинг массы тела.

Монотерапия оланзапином взрослых. Во время 13 плацебо-контролируемых клинических исследований было выявлено, что у пациентов, которые получали терапию оланзапином, наблюдалось повышение массы тела в среднем на 2,6 кг в сравнении с потерей массы тела в среднем на 0,3 кг в группе плацебо при медиане применения 6 недели; в 22,2 % пациентов из тех, которые получали терапию оланзапином, наблюдалось повышение массы тела не меньше чем на 7 % массы в начале лечения сравнительно с 3 % пациентов группы плацебо при медиане применения 8 недели; в 4,2 % пациентов наблюдалось увеличение массы тела по крайней мере на 15 % массы в начале лечения сравнительно с 0,3 % пациенты группы плацебо при медиане применения 12 недели. Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий пациентов за ІМТ(индекс массы тела). Прекращения терапии через увеличение массы тела требовали 0,2 % пациентов, которые получали лечение оланзапином, сравнительно с 0 % пациенты из группы плацебо.

В ходе долговременных клинических исследований(не менее 48 недель) среднее увеличение массы тела у пациентов было 5,6 кг(при медиане применения 573 дни; N =3D 2021). Количество пациентов, в которых наблюдалось увеличение массы тела не менее чем на 7 %, 15 % или 25 % начальной массы, при долговременном применении оланзапину представляла 64 %, 32 % и 12 % соответственно. Прекращения терапии через увеличение массы тела требовали 0,4 % пациентов, которые получали лечение оланзапином в течение не менее чем 48 недели.

Дисфагия. Нарушение езофагальной моторики и одышка ассоциировали с приемом антипсихотических средств. Аспирационная пневмония была частой причиной заболеваемости и смертности у пациентов с болезнью Альцгеймера. Оланзапін не одобрен для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера.

Регуляция температуры тела. Нарушение способности тела снижать свою температуру наблюдалось в связи с антипсихотиками. Рекомендовано считаться с этим фактом при назначении оланзапину пациентам, которые находятся в условиях, которые могут привести к повышению температуры тела, таких как усиленные тренировки, пребывания в условиях экстремальных температур, сопутствующее применение средств с антихолинергичной активностью или состояние дегидратации.

Применение пациентам, которые имеют сопутствующие заболевания. Клинический опыт применения оланзапину пациентам с определенными заболеваниями ограничен. Оланзапін усиливает in vitro афинность к мускаринових рецепторам. В ходе премаркетингових клинических исследований оланзапину его приложения ассоциировало с запорами, ощущением сухости в роте, тахикардией и другими побочными явлениями, что, возможно, связанные с холинергичним антагонизмом. Подобные побочные реакции нечасто приводили к прекращению терапии оланзапином, но необходимо с осторожностью применять оланзапин пациентам с клинически значимой гипертрофией простаты, вузькокутовой глаукомой, паралитической непроходимостью кишечнику в анамнезе или с родственными состояниями, вызванными холинергичним антагонизмом, которые могут ухудшаться в присутствии оланзапину. В ходе 5 плацебо-контролируемых исследований оланзапину у пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией(n =3D 1184), наблюдались такие побочные реакции, связанные с терапией, с частотой возникновения не менее 2 % и со значимо высшей частотой возникновения сравнительно с пациентами группы плацебо : падение, сонливость, периферические отеки, нарушения поступи, недержания мочи, летаргия, увеличение массы тела, астения, пирексия, пневмония, ощущение сухости в роте и зрительные галлюцинации. Частота прекращения терапии через побочные явления была выше в группе, которая получала оланзапин, сравнительно с плацебо(13 % сравнительно с 7 % соответственно). У пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, которые получают оланзапин, высший уровень случаев смерти сравнительно с группой плацебо. Оланзапін не показан для лечения пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией. Оланзапін не применялся в достаточном количестве случаев у пациентов с недавним инфарктом миокарда или нестабильным сердечным заболеванием. Пациенты с вышеуказанными диагнозами были исключены из премаркетингових клинических исследований. Следует с осторожностью применять оланзапин для лечения пациентов с сердечными заболеваниями через риск возникновения ортостатической гипотензии.

Лабораторные исследования. Рекомендуется контролировать глюкозу натощак и липидный профиль в начале лечения и периодически во время лечения.

Гіперпролактинемія. Как и другие средства со свойствами антагонистов допаминових рецепторов D2, оланзапин повышает в крови уровни пролактину, и это повышение хранится при длительном приложении. Гіперпролактинемія может подавлять гипоталамический гормон GnRH, результатом чего есть снижение секреции питуитарного гонадотропина. Это, в свою очередь, может ингибувати репродуктивную функцию путем нарушения гонадного сперматогенеза как у мужчин, так и у женщин. Сообщалось о галакторее, аменорее, гинекомастии и импотенции у пациентов, которые получали препараты, которые повышали уровень пролактину. Долговременная гиперпролактинемия, ассоциируемая с гипогонадизмом, может привести к снижению плотности костей как у мужчин, так и у женщин.

Дополнительные исследования / лабораторные данные. Принимая во внимание, что в ходе некоторых исследований на животных наблюдалась нейтропения, ассоциируемая с приемом других психотропных компонентов, и лейкопения, ассоциируемая с приемом оланзапину(см. ниже "Токсикологические исследования на животных"), гематологические параметры оценивались с особенной внимательностью в премаркетингових исследованиях оланзапину. В премаркетинговий базе данных оланзапину не было признаков риска возникновения клинически значимой нейтропении, связанной с лечением оланзапином.

Постмаркетинговые отчеты.

Отчеты о побочных реакциях после выхода оланзапину на рынок, которые включали нейтропению, были связаны во времени с его приемом, но не обязательно имели причинно-следственную связь.

Токсикологические исследования на животных.

Во время исследований оланзапину на животных основными гематологическими результатами были оборотная периферическая цитопения у отдельных особей собак при дозировании 10 мг/кг(в 17 разы большая доза за максимальную рекомендованную дневную пероральную дозу для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела), дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов у мышей и лимфопения у крыс. У нескольких собак, которые получали дозы 10 мг/кг, развилась оборотная нейтропения та/або оборотная гемолитическая анемия в период между 1-м и 10-м месяцами лечения. Дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов отмечалось у мышей, которые получали дозу 10 мг/кг(равняется двукратной максимальной рекомендованной ежедневной пероральной дозе для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела) в ходе исследований длительностью 3 месяцы. Неспецифическая лимфопения, в соответствии со снижением прироста массы тела, наблюдалась у крыс, которые получали дозу 22,5 мг/кг(в 11 разы больше максимальной рекомендованной ежедневной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела) в течение 3 месяцев или 16 мг/кг(в 8 разы больше максимальной рекомендованной ежедневной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела) в течение 6 или 12 месяцы. Никаких доказательств цитотоксичности для костного мозга не было для ни одного из изученных видов. Клетки костного мозга были нормоцелюлярни или гиперцелюлярни, что свидетельствует о том, что снижение количества циркулирующих клеток крови было, вероятно, связано с периферическими(не связанными с костным мозгом) факторами.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования действия оланзапину на беременных. Пациентки во время лечения оланзапином должны сообщить своему врачу о беременности или намерении забеременеть. Поскольку опыт лечения беременных оланзапином ограничен, оланзапин во время беременности необходимо применять только тогда, когда ожидаемые результаты оправдывают возможный риск для плода.

В новорожденных, матери которых принимали антипсихотики(включая оланзапин) в течение третьего триместру беременности, существует риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные нарушения та/або синдром отмены, симптомы которых могут после рождения изменяться за силой и длительностью. Сообщалось об ажитацию, артериальную гипертензию, артериальную гипотензию, тремор, сонливость, респираторный дистрес-синдром или расстройство питания. Поэтому необходимо тщательным образом контролировать состояние новорожденных.

При исследовании здоровых женщин, которые кормили груддю, оланзапин было выявлено в грудном молоке. Средняя доза для младенца(мг/кг) без риска для него оценивалась как 1,8 % материнской дозы(мг/кг). Пациенткам рекомендуется не кормить младенцев груддю, если они принимают оланзапин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния оланзапину на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Поскольку оланзапин может повлечь сонливость и головокружение, пациентов следует предупредить об опасности, связанной с эксплуатацией механизмов, в т. ч. автотранспортных средств.

Способ применения и дозы

Взрослые.

Шизофрения. Рекомендованная начальная доза оланзапину представляет 10 мг один раз на день.

Маниакальные эпизоды. Рекомендованная начальная доза оланзапину как монотерапии представляет 15 мг на сутки или 10 мг на сутки при комбинированном лечении.

Профилактика повторных нападений у пациентов с биполярными расстройствами. Рекомендованная начальная доза представляет 10 мг на сутки. Пациенты с биполярными расстройствами, которые получали оланзапин для лечения маниакальных эпизодов, должны продолжать получать оланзапин в том же дозировании и для профилактики повторных нападений. При условии развития нового маниакального, депрессивного или смешанного эпизода лечения необходимо продолжать(при необходимости, оптимизировавши дозу) вместе с поддерживающей терапией для лечения симптомов нарушения настроения, если есть клиническая необходимость.

Лечение шизофрении, маниакальных эпизодов и предупреждения рецидивов биполярного расстройства. Ежедневную дозу определяют на основании клинического статуса в диапазоне от 5 до 20 мг на сутки. Увеличения рекомендованной начальной дозы проводят с интервалами не менее 24 часов лишь после клинического обследования. Оланзапін применяют независимо от приема еды, поскольку употребление еды не влияет на абсорбцию препарата. При отмене препарата завершения терапии нужно проводить постепенно.

Деть. Применение оланзапину детям и подросткам(в возрасте до 18 лет) не рекомендовано в связи с недостаточностью данных из безопасности и эффективности. В ходе краткосрочных исследований у пациентов подросткового возраста отмечалось увеличение массы тела, изменения уровней пролактину и липидов сравнительно с взрослыми.

Пациенты пожилого возраста. Назначение меньшей начальной дозы(5 мг на день) обычно не нужно. Необходимость назначения меньшей начальной дозы нужно рассматривать для пациентов возрастом свыше 65 лет при наличии клинических показаний.

Пациенты с почечной та/або печеночной недостаточностью. Меньшую начальную дозу(5 мг на день) можно назначать таким пациентам. При наличии умеренной печеночной недостаточности(цирроз, классы недостаточности А или В за шкалой Чайлда-П'ю) начальная доза должна представлять 5 мг, и повышать дозу необходимо с осторожностью.

Пол. Коррекция дозы в зависимости от пола пациента не нужна.

Курильщики. Коррекция дозы в зависимости от наличия/отсутствия привычки к курению не нужна.

Меньшую начальную дозу можно назначать пациентам с комбинацией факторов(женский пол, пожилой возраст, отсутствие привычки к курению), которые могут снижать метаболизм оланзапину. Повышение дозы для таких пациентов, если это показано, нужно осуществлять постепенно, с осторожностью.

Пациентам с комбинацией факторов следует сначала назначать самую низкую дозу(5 мг) и осуществлять мониторинг их стану сквозняком нескольких следующих суток. Если улучшение состояния отсутствует, дозу можно увеличить до 10 мг при условии мониторинга состояния пациента в течение нескольких дней после повышения дозы. Повышение дозы может продолжаться, как описано выше, к достижению максимальной дозы 20 мг.

Деть.

Оланзапін не рекомендованный для лечения детей и подростков в возрасте до 18 лет. Исследования пациентов возрастом 13 - 17 годы показали разные побочные реакции, а именно: увеличение массы тела, изменения метаболических параметров и увеличения уровня пролактину. Результаты, которые были связаны с этими косвенными действиями, не исследовались и остаются неизвестными.

Передозировка

Симптомы. Очень распространены(> 10 % случаи) - тахикардия, ажитация/агрессивность, дизартрия, разные экстрапирамидные симптомы и сниженный уровень сознания, которое варьируется от седации к запятой.

Другими значительными осложнениями передозировки являются делирий, судороги, запятая, возможность нейролептического злокачественного синдрома, притеснения дыхания, аспирация, артериальная гипертензия или гипотензия, сердечная аритмия(< 2 % случаев передозировки) и кардиопульмональный шок. Летальные последствия отмечались при острой передозировке на уровне 450 мг, но были и случаи выживания после острой передозировки при приеме 2 г оланзапину перорально.

Лечение. Специфический антидот оланзапину отсутствует. Не рекомендуются препараты, которые вызывают блюет. Рекомендованы стандартные процедуры при передозировке(например промывание желудка, прием активированного угля). Было выявлено, что сопутствующий прием активированного угля уменьшает биодоступность оланзапину при пероральном приеме на 50 - 60 %.

В соответствии с клиническими проявлениями следует наладить симптоматическое лечение и мониторинг жизненно важных функций, включая лечение артериальной гипотензии и циркуляторной недостаточности, а также поддержание дыхания. Не следует применять эпинефрин, допамин и другие симпатомиметики с действием, характерным для бета-агонистов, поскольку бета-стимуляция может усилить проявления гипотонии. Для выявления возможных аритмий необходимый мониторинг сердечно-сосудистой системы. Тщательный медицинский надзор и мониторинг должен длиться к полному выздоровлению пациента.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями(наблюдались у ≥ 1% пациентов), связанными с применением оланзапину в ходе клинических исследований, были: сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, повышение уровня пролактину, холестерола(холестерину), глюкозы и триглицеридов в крови, глюкозурия, повышение аппетита, головокружения, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения, дискинезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергични эффекты, транзиторное асимптоматичное повышение печеночных трансаминаз, высыпания, астения, утомляемость, гипертермия, артралгия, повышение уровня алкалинфосфатази, гамма-глутамилтрансферази, мочевой кислоты, креатинфосфокинази и отеки.

Ниже приведены основные побочные реакции, определенные в ходе клинических исследований та/або на основе постмаркетингового опыта, :

Нарушение со стороны системы кроветворения и лимфатической системы : эозинофилия, лейкопенія10, нейтропенія10, тромбоцитопенія11.

Нарушение со стороны иммунной системы: гіперчутливість11.

Нарушение обмена веществ и расстройства пищеварения : увеличение массы тіла1, повышения уровня холестерину2, 3, повышение уровня глюкози4, повышения уровня тригліцеридів2, 5, глюкозурия, повышение аппетита, развитие или обострение сахарного диабета, редко связанного с кетоацидозом или запятой, включая некоторые случаи с летальным наслідком11; гіпотермія12.

Нарушение со стороны нервной системы: сонливость, головокружение, акатизія6, паркінсонізм6, дискінезія6, эпилептические нападения, если они были в анамнезе или были имеющиеся факторы ризику11, дистония (, включая окулярный симптом) 11, поздняя дискінезія11, амнезія9, дизартрия, нейролептический злокачественный синдром12, синдром відміни12.

Нарушение со стороны системы дыхания, органов грудной клетки и медиастинальные нарушения : кровотечение из носа9.

Нарушение со стороны сердечной системы: брадикардия, удлинение интервала QTc, вентрикулярная тахикардия/фибрилляция, внезапная смерть11.

Нарушение со стороны сосудистой системы: ортостатическая гіпотензія10, тромбоэмболия(включая эмболию легочной артерии и глубокий венозный тромбоз).

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта: легкие краткосрочные антихолинергични эффекты, включая запоры и сухость в рту, вздутие живота9, панкреатити11.

Нарушение со стороны гепатобилиарной системы: транзиторные, асимптоматичные подъемы уровня печеночных трансаминаз(АлАТ и АсАТ), особенно в начале лечения, периферические отеки, гепатиты (включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное повреждение печенки) 11.

Нарушение со стороны кожи и ее производных : сыпи, реакции светочувствительности, аллопеция.

Нарушение со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: артралгія9, рабдоміоліз11.

Нарушение со стороны почек и сечевидильной системы : недержание мочи, задержка мочи, затруднено сечовипускання11.

Нарушение со стороны репродуктивной системы и молочных желез : эректильная дисфункция у мужчин, снижение либидо у женщин и мужчин, аменорея, увеличение молочных желез, галакторея у женщин; гинекомастия/увеличения молочных желез у мужчин, пріапізм12.

Общие расстройства и особенности применения : астения, утомляемость, отеки, пірексія10.

Исследование: повышение уровня пролактину в плазме крові8, повышение уровня алкалінфосфатази10, повышения креатинфосфокінази11, повышения уровня гамма-глутамілтрансферази10, повышения уровня мочевой кислоти10, повышения уровня общего билирубина.

Беременность, послеродовой и перинатальный период: синдром отмены в новорожденных.

1 Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий пациентов за ІМТ(индекс массы тела). После кратковременного лечения(средняя длительность представляла 47 дни) увеличения массы тела на ≥ 7 % наблюдалось очень часто(22,2 % случаи), ≥ 15 % наблюдалось часто(4,2 % случаи), ≥ 25% наблюдалось нечасто(0,8 % случаи). У пациентов, которые получали длительную терапию(по крайней мере в течение 48 недель), увеличение массы тела на ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25% наблюдалось очень часто(в 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % случаи соответственно).

2 Среднее повышение уровня липидов натощак(общий холестерол, ЛПНЩ и триглицериды) было значительнее у пациентов, в которых сначала не наблюдалось липидной дисрегуляции.

3 Наблюдалось у пациентов с нормальным начальным уровнем натощак(< 5,17 ммоль/л), который повышался до высокого(≥ 6,2 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня общего холестерола натощак с начального уровня(≥ 5,17 - < 6,2 ммоль/л) до высокого уровня(≥ 6,2 ммоль/л).

4 Наблюдалось у пациентов с нормальным начальным уровнем натощак(< 5,56 ммоль/л), который повышался до высокого(≥ 7 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня глюкозы натощак с начального уровня(≥ 5,56 - < 7 ммоль/л) до высокого уровня(≥ 7 ммоль/л).

5 Наблюдалось у пациентов с нормальным начальным уровнем натощак(<1,69 ммоль/л), который повышался до высокого(≥ 2,26 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня триглицеридов натощак с начального уровня(≥ 1,69 - < 2,26 ммоль/л) до высокого уровня(≥ 2,26 ммоль/л).

6 Во время клинических исследований частота возникновения паркинсонизма и дистонии у пациентов, которые получали лечение оланзапином, была более высока, чем в группе плацебо, но клинически незначительно. Частота возникновения паркинсонизма, акатизии, и дистонии у пациентов, которые получали лечение оланзапином, была ниже, чем при применении титрованих доз галоперидола. Из-за отсутствия информации о наличии в анамнезе острых или поздних экстрапирамидных двигательных нарушений нельзя установить, что оланзапин меньше вызывает позднюю дискинезию та/або другие поздние экстрапирамидные синдромы.

7 В случае резкого прекращения терапии оланзапином сообщалось об острых симптомах: повышенное потовыделение, бессонница, тремор, ажитацию, тошноту и блюет.

8 В ходе клинических исследований(до 12 недель) определенно, что концентрация пролактину в плазме крови превышала верхний лимит нормы в 30 % пациентов, которые применяли оланзапин. В большинстве пациентов такое повышение было умеренным и оставалось в пределах значений, в два раза более низких от верхнего уровня нормы.

9 Побочные реакции определенно в результате клинических исследований в интегрированной базе данных оланзапину.

10 Оценка измеренных значений определена в результате клинических исследований в интегрированной базе данных оланзапину.

11 Побочные реакции определенно из спонтанных постмаркетинговых отчетов с периодичностью, которая установлена на основе интегрированной базы данных оланзапину.

12 Побочные реакции определенно из спонтанных постмаркетинговых отчетов с периодичностью, которая оценена с использованием доверительного интервала в верхнем лимите нормы(95 %) на основе интегрированной базы данных оланзапину.

Влияние при долговременном приложении(не менее 48 недель). Известно, что процент пациентов, в которых отмечались такие побочные реакции, как клинически существенное увеличение массы тела, изменения уровня глюкозы, общего холестерину/ЛПНЩ/ЛПВЩ или триглицеридов, постоянно увеличивался. У взрослых пациентов, которые закончили 9 - 12-місячний курс терапии, темп повышения уровня глюкозы в крови натощак замедлился приблизительно после 6 месяцев лечения.

Побочные реакции в отдельных популяциях.

В ходе клинических исследований у пациентов пожилого возраста с деменцией терапия оланзапином была связана с повышенным уровнем летальных случаев и цереброваскулярными побочными реакциями сравнительно с группой плацебо. Очень распространенными нежелательными эффектами, связанными с применением оланзапину, у этой группы пациентов были нарушение поступи и падение. Часто наблюдалась пневмония, повышение температуры тела, летаргия, эритема, зрительные галлюцинации и недержания мочи.

В ходе клинических исследований среди пациентов с лекарственно индуктируемым(агонистом допамина) психозом, связанным с болезнью Паркинсона, ухудшения паркинсонивской симптоматики и галлюцинации отмечались очень часто, чаще, чем в группе плацебо.

В ходе одного клинического исследования у пациентов с биполярной манией в результате применения оланзапину в комбинации из вальпроатом наблюдалась нейтропения(4,1 %) - причиной может быть повышение уровня вальпроату в плазме крови.

В результате применения оланзапину с литием или вальпроатом наблюдались(≥ 10 %) тремор, сухость в рту, увеличение массы тела, повышения аппетита. Также сообщалось о нарушении вещания. Во время терапии оланзапином в комбинации с литием или дивалпроексом наблюдалось увеличение массы тела ≥ 7 % ІМТ(индексу массы тела) в 17,4 % пациентов во время интенсивной терапии(до 6 недель). Долговременное лечение оланзапином(до 12 недель) для предупреждения рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами было связано с повышением массы тела ≥ 7 % ІМТ в 39,9 % пациентов.

Деть.

Оланзапін не показан для лечения детей и подростков(в возрасте до 18 лет). Клинические исследования, которые бы сравнивали применение оланзапину у подростков и взрослых, не проводились.

Ниже поданы побочные реакции, которые встречались чаще у подростков(возрастом 13 - 17 годы), чем во взрослых, и побочные реакции, которые были выявлены только во время короткодлительных клинических исследований у подростков. Клинически значимое увеличение массы тела(≥ 7 %) чаще наблюдалось у подростков сравнительно с взрослыми. Во время долговременного лечения(не менее 24 недель) клинически значимое увеличение массы тела было выше, чем во время короткодлительного лечения.

Нарушение обмена веществ и расстройства пищеварения : увеличение массы тіла13, повышения уровня тригліцеридів14, повышения аппетита, повышения уровня холестерину15.

Нарушение со стороны нервной системы: седация(в том числе гиперсомния, вялость, сонливость).

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость в рту.

Нарушение со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных трансаминаз(АлАТ и АсАТ).

Исследование: снижение уровня общего билирубина, повышения уровня гамма-глутамилтрансферази, повышения уровня пролактину в плазме крові16.

13 После кратковременного лечения(средняя длительность представляла 22 дни) увеличения массы тела на ≥ 7 % наблюдалось очень часто(40,6 % случаи), ≥ 15 % наблюдалось часто(7,1 % случаи), на ≥ 25 % (2,5 % случаи). Во время долговременного лечения(не менее 24 недель) в 89,4 % пациентов наблюдалось увеличение массы тела на ≥ 7 %, в 55,3 % - на ≥ 15 %, в 29,1 % - на ≥ 25 %.

14 Наблюдалось у пациентов с нормальным начальным уровнем натощак(< 1,016 ммоль/л), который повышался до высокого(≥ 1,467 ммоль/л), Также наблюдалось резкое повышение уровня триглицеридов натощак с начального уровня(≥ 1,016 - < 1,467 ммоль/л) до высокого уровня(≥ 1,467 ммоль/л).

15 Наблюдалось у пациентов с нормальным начальным уровнем холестерола натощак с начального уровня(< 4,39 ммоль/л) до высокого уровня(≥ 5,17 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня общего холестерола натощак с начального уровня(≥ 4,39 - < 5,17 ммоль/л) до высокого уровня(≥ 5,17 ммоль/л).

16 В 47,4 % подростков наблюдалось повышение уровня пролактину в плазме.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований перорального применения оланзапину

Нарушение со стороны нервной системы: атаксия, дизартрия. Также сообщалось об абстинентном синдроме(включая диарею, тошноту, блюет).

Постмаркетинговый опыт

Нарушение со стороны гепатобилиарной системы: желтуха.

Нарушение со стороны кожи и ее производных : высыпание.

Нарушение со стороны иммунной системы: аллергические реакции(включая анафилактоидни реакции, ангионевротический отек, крапивницу или зуд).

Другие основные нежелательные явления, характерные для пациентов из биполярной манией, которые получают оланзапин в комбинации с литием или вальпроатом: тремор, нарушение вещания.

Другие основные нежелательные явления, характерные для пациентов с индуктируемым лекарственным средством(агонистом допамина) психозом, связанным с болезнью Паркинсона, : галлюцинации.

Другие основные нежелательные явления, характерные для летних пациентов с психозом на фоне деменции, : нарушение поступи.

Срок пригодности.

2 годы.

Не применять препарат после окончания срока пригодности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 таблетки в блистере. По 4 блистеры в пачке(производство из упаковки in bulk фирмы-производителя Апотекс Інк, Канада).

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ПАТ "Фармак".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 74.


ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

АДАЖИО

(ADAGIO)

Состав

действующее вещество: 1 таблетка содержит оланзапина 5 мг или 10 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; магния стеарат; целлюлоза микрокристаллическая; крахмал кукурузный;

пленочная оболочка: гидроксипропилметилцеллюлоза; гидроксипропилцеллюлоза; полиэтиленгликоль; титана диоксид(Е171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг: белые, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки. Гравировка "АРО" на одной стороне, "OLA" над "5" на другой.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг: белые, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки. Гравировка "АРО" на одной стороне, "OLA" над "10" на другой.

Фармакотерапевтичеcкая группа.

Антипсихотические средства. Код АТХ N05A H03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Оланзапин является антипсихотическим, антиманиакальным лекарственным средством, стабилизирующим настроение. Вон имеет широкий спектр фармакологического действия, что обусловлено влиянием на различные рецепторы. Выявлено связывание с серотониновыми рецепторами 5 НТ2А/2С, 5 НТ3, 5 НТ6, допаминовыми рецепторами D1, D2, D3, D4, D5, мускариновыми рецепторами М1 - М5, адренергическим рецептором α1 и гистаминовым Н1-рецептором. В ходе исследований поведения животных, которым вводили оланзапин, выявлено антагонизм оланзапина как к серотониновым рецепторам 5НТ, так и к допаминовым и холинергическим. Оланзапин имеет более высокий уровень связывания с рецепторами серотонина 5НТ2, чем с рецепторами допамина D2, в моделях как in vitro, так и in vivo. Электрофизиологические исследования показали, что оланзапин селективно уменьшает возбудимость мезолимбических(А10) допаминергических нейронов, проявляя при этом незначительное влияние на стриарные(А9) пути, связанные с моторной функцией. Оланзапин тормозит условный рефлекс избегания, что свидетельствует об эго антипсихотической активности при приеме в дозах, меньших, чем дозы, вызывающие каталепсию, которая является признаком побочных моторных эффектов. В отличие вот некоторых вторых антипсихотических лекарственных средств, оланзапин усиливает реакции на раздражители при проведении анксиолитического теста.

При однократном приеме 10 мг оланзапина добровольцами в ходе позитронно- эмиссионной томографии(ПЭТ) установлено, что оланзапин имел больший уровень связывания с рецепторами 5 НТ2А, чем с допаминовыми рецепторами D2. Кроме того, в результате анализа изображений, полученных во время исследований пациентов, больных шизофренией, методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии(ОФЭКТ), выяснилось, что в пациентов, чувствительных к оланзапину, был меньший уровень связывания со стриарными D2- рецепторами, чем во вторых антипсихотик- и рисперидончувствительных пациентов, что сопоставимо с таковым в клозапинчувствительных пациентов.

Клиническая эффективность.

При лечении больных шизофренией с положительными и отрицательными симптомами оланзапином получены статистически достоверные данные относительно улучшения как негативных, так и положительных симптомов.

В пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами при биполярном расстройстве оланзапин продемонстрировал высокую эффективность в снижении маниакальных симптомов.

Дети.

Опыт применения подросткам(в возрасте вот 13 до 17 течение) ограничен.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Препарат хороший всасывается после перорального приема, Cmax в плазме крови достигается через 5 - 8 часов. На всасывание оланзапина прием пищи не влияет.

Распределение.

Уровень связывания оланзапина с протеинами плазмы крови составляет приблизительно 93 % при концентрации в пределах вот 7 нг/мл до 1000 нг/мл. Оланзапин связывается преимущественно с альбумином и α1 - кислым гликопротеином.

Биотрансформация.

Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом, является 10 - N- глюкуронид, который не проникает через гематоэнцефалический барьер. Цитохромы P450 - CYP1A2 и P450 - CYP2D6 способствуют формированию метаболитов N- десметила и 2-гидроксиметила, которые проявляют значительно меньшую фармакологическую активность in vivo, чем оланзапин, в ходе исследований на животных. Преобладающая фармакологическая активность обусловлена первичным оланзапином.

Выведение.

После перорального приема средний период полувыведения оланзапина в добровольцев колебался в зависимости вот возраста и пола.

В здоровых пожилых добровольцев(65 течение и старше), по сравнению с младшими по возрасту добровольцами, средний период полувыведения был более длительный(51,8 по сравнению с 33,8 часа), клиренс в плазме был снижен(17,5 по сравнению с 18,2 л/ч). Фармакокинетические колебания, наблюдавшиеся в пожилых добровольцев, были в пределах диапазона младших добровольцев. В 44 больных шизофренией в возрасте > 65 течение дозировка вот 5 до 20 мг/сут не была связана ни с одним характерным профилем нежелательных представлен.

В женщин по сравнению с мужчинами средний период полувыведения был более длительный(36,7 по сравнению с 32,3 часа), клиренс в плазме был снижен(18,9 по сравнению с 27,3 л/ч). Однако оланзапин(5 - 20 мг) показал сопоставимый профиль безопасности как в женщин(N =3D 467), так и у мужчин(N =3D 869).

Пациенты с почечной недостаточностью.

В пациентов с почечной недостаточностью(клиренс креатинина <10 мл/мин), по сравнению со здоровыми добровольцами, не было существенной разницы в показателях среднего периода полувыведения(37,7 по сравнению с 32,4 часа) или клиренса в плазме(21,2 по сравнению с 25,0 л/ч). Исследования показали, что примерно 57 % оланзапина с радиоактивной меткой присутствуют в моче, главным образом в виде метаболитов.

Пациенты, которые курят.

В курящих пациентов со слабым нарушением функции печени, средний период полувыведения был более длительный(39,3 ч), а клиренс в плазме был снижен(18,0 л/ч) по сравнению с некурящими пациентами без нарушений функции печени(48,8 ч и 14,1 л/ч соответственно).

В некурящих по сравнению с курильщиками(мужчины и женщины) средний период полувыведения был длительный(38,6 по сравнению с 30,4 ч), а клиренс в плазме был снижен(18,6 по сравнению с 27,7 л/ч).

Клиренс оланзапина в плазме нижет в пожилых пациентов по сравнению с молодыми, в женщин по сравнению с мужчинами и в некурящих по сравнению с курильщиками. И все же значение влияния таких факторов, как возраст, пол и курение, на клиренс оланзапина в плазме и период полувыведения мало по сравнению с различиями между индивидуумами.

Дети.

Фармакокинетика оланзапина в подростков и взрослых подобна.

Клинические характеристики

Показания

Оланзапин показан для лечения шизофрении.

Оланзапин эффективен для поддержания достигнутого клинического эффекта при длительной терапии в пациентов, в которых наблюдался ответ на начальную терапию.

Оланзапин показан для лечения маниакальных эпизодов умеренной и тяжелой степени.

Оланзапин показан для профилактики повторных приступов в пациентов с биполярными расстройствами, в которых был получен положительный ответ при лечении оланзапином мании.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к дорогому из вспомогательных веществ препарата; известный риск закрытоугольной глаукомы.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Дети.

Исследования взаимодействия со вторыми лекарственными средствами проводились только при участии взрослых.

Вещества, влияющие на оланзапин.

Поскольку оланзапин метаболизируется изоферментом CYP1A2, вещества, которые специфически ингибируют или индуцируют этот изофермент, могут влиять на фармакокинетику оланзапина.

Индукторы CYP1A2.

Курение или применение карбамазепина повышают метаболизм оланзапина, что может привести к снижению концентрации оланзапина. Наблюдалось слабое или умеренное повышение клиренса оланзапина. Клинические выводы ограничены, но рекомендуется клинический мониторинг и, если необходимо, увеличение дозы оланзапина.

Ингибиторы CYP1A2.

Флуоксамин, специфический ингибитор CYP1A2, существенно снижает метаболизм оланзапина. Это приводит к среднему роста Cmax после приема флуоксамина на 54 % в женщин, которые не курят, и на 77 % у мужчин, которые курят. Средний рост AUC оланзапина составляет 52 % и 108 % соответственно. Для пациентов, которые применяют флуоксамин или любые другие ингибиторы CYP1A2, например ципрофлоксацин, необходимо назначат сниженные дозы оланзапина. Необходимо рассмотреть возможность снижения дозы оланзапина, если инициировано лечение ингибитором CYP1A2.

Снижение биодоступности.

Активированный уголь снижал пероральную биодоступность оланзапина на 50 - 60 % - эго следует применять по меньшей мере за 2 часа к приема или через 2 часа после приема оланзапина.

Флуоксетин(ингибитор CYР2D6), разовая доза антацидов, содержащих алюминий и магний, или циметидина существенно не влияли на фармакокинетику оланзапина.

Потенциальная способность оланзапина влиять на другие лекарственные средства.

Оланзапин может проявят антагонизм к эффектам прямых и непрямых агонистов допамина.

Оланзапин не подавлял основные CYР450 - изоферменты(например 1А2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. Таким образом, не ожидается никаких особых взаимодействий, что подтверждено в исследованиях in vivo, где не отмечалось ингибирование метаболизма оланзапина при применении таких активных веществ: трициклических антидепрессантов(главным образом представлены изоферментом CYP2D6), варфарина(CYP2C9), теофиллина(CYP1A2) или диазепама(CYP3A4, 2C19).

Не было отмечено взаимодействия оланзапина при применении с литием или бипериденом.

Терапевтический мониторинг уровней вальпроата в плазме крови не выявил необходимости коррекции дозы вальпроата при сопутствующем назначении с оланзапином.

Общая активность в отношении ЦНС.

С осторожностью следует применять оланзапин пациентам, которые принимают этанол или лекарственные средства, которые могут вызвать угнетение центральной нервной системы(ЦНС).

Одновременное применение оланзапина с антипаркинсоническими препаратами пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией не рекомендуется.

Интервал QTc.

Следует с осторожностью назначат оланзапин со вторыми препаратами пациентам с риском повышения интервала QTc.

Ингибиторы CYP2D6. Флуоксетин(60 мг на один прием или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) приводит к роста максимальной концентрации оланзапина в среднем на 16 % и снижению клиренса оланзапина в среднем на 16 %. Значение влияния этих факторов мало по сравнению с различиями между индивидуумами, поэтому изменения дозы обычно не рекомендованы.

Антигипертензивные средства. Оланзапин из-за потенциальной способности снижать артериальное давление может усиливать эффекты определенных антигипертензивных средств.

Леводопа и агонисты допамина. Оланзапин может проявят антагонизм к эффектам леводопы и агонистов допамина.

Имипрамин. Разовые дозы оланзапина не проявляют влияния на фармакокинетику имипрамина или эго активного метаболита дезипрамина.

Особенности применения

Во время лечения антипсихотическими средствами улучшение клинического состояния пациента может занятий вот нескольких дней к нескольких недель. В течение этого периода необходим тщательный мониторинг состояния пациентов.

Психоз, связанный с деменцией и/или расстройствами поведения.

Оланзапин не предназначен для лечения психозов, связанных с деменцией и/или нарушением поведения, а также не рекомендуется для применения данным пациентам в связи с повышением летальности и черточка цереброваскулярных случаев.

В ходе плацебо- контролируемых клинических исследований(продолжительностью 6 - 12 недель) при участии пожилых пациентов(средний возраст 78 течение), страдающих психозами, связанными с деменцией и/или нарушением поведения, количество летальных случаев была в 2 раза выше в пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо(3,5 % против 1,5 % соответственно). Высокая летальность не была связана с величиной применяемых доз оланзапина(средняя суточная доза составляла 4,4 мг) или с продолжительностью лечения. Факторы черточка повышения летальности включают возраст старше 65 течение, дисфагию, беспокойство, недоедание и обезвоживание, легочные состояния(пневмония с аспирацией или без таковой), одновременное применение бензодиазепинов. Однако летальность была выше при терапии оланзапином, чем при приеме плацебо, независимо вот факторов черточка.

В ходе клинических исследований наблюдались случаи цереброваскулярных побочных реакций(инсульт, транзиторный ишемический инсульт), в том числе с летальным исходом. Количество цереброваскулярных побочных реакций было в 3 раза выше в пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо(1,3 % против 0,4 % соответственно). Все пациенты, которые принимали оланзапин или плацебо и в которых наблюдались цереброваскулярные побочные реакции, имели факторы черточка. Возраст старше 75 течение и сосудистый/смешанный тип деменции были идентифицированы как факторы черточка цереброваскулярных побочных реакций при терапии оланзапином. Эффективность оланзапина не установлена в ходе данных исследований.

Болезнь Паркинсона. Не рекомендуется применение оланзапина в терапии психозов, ассоциированных с агонистами допамина. Не рекомендуется одновременное применение оланзапина и противопаркинсонических лекарственных средств пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией. В ходе клинических исследований очень часто наблюдалось ухудшение симптоматики болезни Паркинсона и галлюцинации, чаще, чем при приеме плацебо; при лечении психотических симптомов терапия оланзапином не была более эффективной по сравнению с применением плацебо. С самого начала этих исследований вот пациентов требовалось постоянное применение наименьшей эффективной дозы противопаркинсонических лекарственных средств(агонистов допамина), а также применение тех же противопаркинсонических лекарственных средств и доз в течение всего исследования. Терапию оланзапином было начато с дозы 2,5 мг/сут, которую увеличивали путем титрования к максимальному показателя 15 мг/сут.

Нейролептический злокачественный синдром.

Нейролептический злокачественный синдром(НЗС) - это потенциально летальный симптомокомплекс, описанный в связи с антипсихотическими препаратами. Редко сообщалось о случаях НЗС, связанных с применением оланзапина. Клиническими проявлениями НЗС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, потеря сознания и симптомы сердечной нестабильности(нерегулярный пульс или изменение артериального давления, тахикардия, повышенное потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки включают повышенный уровень креатинфосфокиназы, миоглобинурию(рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клиническое проявление НЗС или наличие гипертермии без клинического проявления НЗС требует немедленной отмены всех антипсихотических средств, включая оланзапин.

Гипергликемия и сахарный диабет.

Нечасто сообщалось о гипергликемии и/или развитии сахарного диабета либо об ухудшении течения уже существующего сахарного диабета, ассоциированного с кетоацидозом или диабетической комой, а также о летальных случаях. Иногда сообщалось о предшествующем повышении массы тела, что могло быть фактором черточка.

Рекомендовано проводит соответствующий клинический мониторинг состояния пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами черточка развития сахарного диабета, в частности измерять уровень глюкозы в крови в начале лечения, через 12 недель, а также ежегодно в дальнейшем. Пациенты, получающие лечение антипсихотическими средствами, включая Адажио, должны находится под наблюдением относительно проявлен симптомов гипергликемии(таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). В пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами черточка развития диабета необходимо регулярно проверять уровень контроля глюкозы. Следует контролировать массу тела, например: в начале лечения, через 4 недели, через 8 недель и через 12 недель, а также один раз в квартал в дальнейшем.

Антихолинергическая активность. В ходе клинических исследований выявлено низкую частоту антихолинергических представлен. Однако из-за ограниченности клинического опыта применения оланзапина пациентам с сопутствующими заболеваниями следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с гипертрофией простаты, паралитической кишечной непроходимостью или подобными состояниями.

Показатели функции печени. При применении оланзапина часто наблюдалось транзиторное асимптоматическое повышение уровня печеночных трансаминаз аланинаминотрансферазы(АлАТ) и аспартатаминотрансферазы(АсАТ), особенно в начале лечения. Пациентам с повышенным уровнем АлАТ и/или АсАТ, симптомами нарушения деятельности печени, состояниями, связанными с печеночной недостаточностью, а также пациентам, которые принимают потенциально гепатотоксические препараты, Адажио назначают с осторожностью. При обнаружении гепатита(включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное поражение печени) оланзапин необходимо отменить.

Нейтропения. Оланзапин необходимо назначат с осторожностью при низком уровне лейкоцитов и/или нейтрофилов по любой причине пациентам, получающим лечение препаратами, которые могут вызвать нейтропению, пациентам, имеющим в анамнезе медикаментозное подавление/токсическое поражение костного мозга, пациентам с угнетением костного мозга, вызванным сопутствующими заболеваниями, облучением или химиотерапией, и пациентам с гиперэозинофилией и миелопролиферативным заболеванием. Нейтропения является частым побочным эффектом при совместном применении вальпроата и оланзапина.

Прекращение терапии. При резком прекращении терапии редко(≥ 0,01 % и 0,1 %) сообщалось об острые симптомы, в частности о чрезмерное потоотделение, бессонницу, тремор, раздражительность, тошноту или рвоту.

QT- интервал. В ходе клинических исследований оланзапин не вызывал длительной пролонгации абсолютных интервалов QT и QTс. Однако, как и при лечении вторыми антипсихотическими средствами, назначат оланзапин в комбинации с препаратами, которые могут вызвать пролонгацию интервала QTс, следует с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с врожденным синдромом пролонгации интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией.

Тромбоэмболия. Нечасто сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии(≥ 0,1% - <1%) во время лечения оланзапином. Причинно-следственной связи между лечением оланзапином и развитием венозной тромбоэмболии не установлено. Однако, принимая во внимание то, что в пациентов с шизофренией часто развивается склонность к тромбоэмболии, необходимо учитывать все возможные факторы черточка, например иммобилизацию пациента, и принимать все необходимые предупредительные меры.

Общее действие на ЦНС. Учитывая преимущественное влияние оланзапина на ЦНС, необходимо принимать дополнительные меры предосторожности при приеме оланзапина со вторыми препаратами центрального действия, включая употребление алкоголя.

Эпилептические припадки. Оланзапин необходимо с осторожностью применять пациентам с эпилептическими приступами в анамнезе и пациентам, чувствительным к факторам, снижающим порог приступов. Нечасто сообщалось о случаях эпилептических приступов при лечении оланзапином. В большинстве этих случаев пациенты имели в анамнезе эпилептические припадки или риск их возникновения был повышен.

Поздняя дискинезия. В ходе клинических исследований продолжительностью один год или меньше при приеме оланзапина наблюдалась статистически значимо более низкая частота возникновения дискинезии, вызванной лечением. Из-за растущего черточка развития поздней дискинезии при длительном приеме антипсихотических препаратов необходимо согласованное снижение дозы или полная отмена препарата при появлении в пациента симптомов поздней дискинезии. Со временем эти симптомы могут ухудшаться или даже появятся после прекращения лечения.

Ортостатическая гипотензия. Нечасто сообщалось о случаях ортостатической гипотензии в пациентов пожилого возраста в ходе клинических исследований. Как и при лечении вторыми антипсихотиками, при применении оланзапина рекомендуется периодическое измерение артериального давления в пациентов в возрасте вот 65 течение.

Внезапная сердечная смерть. В постмаркетинговых отчетах сообщалось о случаях внезапной сердечной смерти. Согласно результатам ретроспективного обсервационного когортного исследования, риск внезапной сердечной смерти в пациентов, получавших лечение оланзапином, повышался свиты вдвое по сравнению с пациентами, которые не применяли антипсихотики. Риск при применении оланзапина соответствует таковому при применении атипичных антипсихотических средств, которые были включены в объединенный анализ.

Лактоза. Таблетки содержат лактозу, поэтому их нельзя назначат больным, имеющим наследственную непереносимость лактозы, дефицит лактазы Лаппа или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Допаминергический антагонизм. Оланзапин in vitro проявляет антагонизм к допамину и теоретически может противодействовать эффектам леводопы и агонистам допамина, так же как другие антипсихотические средства.

Глюкоза. В ходе клинических исследований(до 52 недель) оланзапин вызывал большие изменения уровня глюкозы по сравнению с плацебо. Разница в изменениях значащийся между оланзапином и плацебо была больше в пациентов с симптомами дисрегуляции глюкозы в анамнезе(включая пациентов с сахарным диабетом или пациентов с проявлениями гипергликемии). В этих пациентов наблюдалось значительное повышение HbA1с по сравнению с группой плацебо.

Процентное соотношение пациентов, в которых изменился уровень глюкозы вот нормального или предельного к высокому, постоянно увеличивалось.

В анализах пациентов, прошедших 9 - 12-месячную терапию оланзапином, повышенный уровень глюкозы в крови снижался через 6 месяцев.

Изменения уровня липидов. Нежелательные изменения уровня липидов могут наблюдаться в пациентов, которые лечатся оланзапином. Изменения уровня липидов следует лечить должным образом в пациентов с дислипидемией и в пациентов с факторами черточка развития нарушений обмена липидов. В пациентов, получающих лечение антипсихотическими средствами, включая Адажио, необходимо регулярно контролировать уровень липидов в крови, например: в начале лечения, через 12 недель, а также каждые 5 течение в дальнейшем.

В ходе клинических исследований, продолжавшихся более 12 недель, в пациентов, принимавших оланзапин, наблюдалось повышение уровня общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов по сравнению с группой плацебо.

Значительное повышение уровня липидов(общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов) наблюдалось чаще в пациентов без нарушения обмена липидов в анамнезе.

Не наблюдалось статистически подтвержденных различий в повышении липопротеидов высокой плотности между пациентами, которые принимали оланзапин, и пациентами, которые принимали плацебо.

Количественное соотношение пациентов, в которых изменился уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности либо триглицеридов вот нормального или предельного уровня к высокому или изменился уровень липопротеидов высокой плотности с нормального или предельного к низкого, было большим в ходе длительных исследований(не менее 48 недель) по сравнению с таковым при краткосрочных исследованиях. В пациентов, которые прошли 12-месячную терапию, уровень общего не холестерина рос после 4 - 6 месяцев.

Суицид. Склонность к суициду присуща как пациентам с шизофренией, так и пациентам с биполярным расстройством I типа, в связи с чем нужно тщательно наблюдать за пациентами, которые имеют высокий риск суицида и получают терапию оланзапином. С целью снижения возможности передозировки нужно выписывать оланзапин в таблетках малыми количествами, достаточными для обеспечения должного лечебного эффекта.

Масса тела. Перед началом терапии оланзапином следует учитывать потенциальные последствия повышения массы тела пациента. Пациенты, получающие лечение оланзапином, должны проходит регулярный контроль массы тела.

Монотерапия оланзапином взрослых. Во время 13 плацебо- контролируемых клинических исследований было выявлено, что в пациентов, получавших терапию оланзапином, наблюдалось повышение массы тела в среднем на 2,6 кг по сравнению с потерей массы тела в среднем на 0,3 кг в группе плацебо при медиане применения 6 недель; в 22,2 % пациентов из тех, которые получали терапию оланзапином, наблюдалось увеличение массы тела не менее чем на 7 % массы в начале лечения по сравнению с 3 % пациентов группы плацебо при медиане применения 8 недель; в 4,2 % пациентов наблюдалось увеличение массы тела по крайней мере на 15 % массы в начале лечения по сравнению с 0,3 % пациентов группы плацебо при медиане применения 12 недель. Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось во всех категорий пациентов по ИМТ(индекс массы тела). Прекращение терапии из-за увеличения массы тела требовалось для 0,2 % пациентов, получавших лечение оланзапином, по сравнению с 0 % пациентов из группы плацебо.

В ходе длительных клинических исследований(не менее 48 недель) среднее увеличение массы тела в пациентов было 5,6 кг(при медиане применения 573 дня; N =3D 2021). Количество пациентов, в которых наблюдалось увеличение массы тела не менее чем на 7 %, 15 % или 25 % начальной массы, при длительном применении оланзапина составляла 64 %, 32 % и 12 % соответственно. Прекращение терапии из-за увеличения массы тела требовалось для 0,4 % пациентов, получавших лечение оланзапином в течение не менее 48 недель.

Дисфагия. Нарушение эзофагальной моторики и одышка были ассоциированы с приемом антипсихотических средств. Аспирационная пневмония была частой причиной заболеваемости и смертности в пациентов с болезнью Альцгеймера. Оланзапин не одобрен для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера.

Регуляция температуры тела. Нарушение способности тела снижать свою температуру наблюдалось в связи с антипсихотиками. Рекомендовано учитывать этот факт при назначении оланзапина пациентам, находящимся в условиях, которые могут привести к повышению температуры тела, таких как усиленные тренировки, пребывание в условиях экстремальных температур, одновременное применение средств с антихолинергической активностью или состояние дегидратации.

Применение пациентам, которые имеют сопутствующие заболевания. Клинический опыт применения оланзапина пациентам с определенными заболеваниями ограничен. Оланзапин усиливает in vitro аффинность к мускариновым рецепторам. В ходе премаркетинговых клинических исследований оланзапина эго применение было ассоциировано с запорами, чувством сухости во рту, тахикардией и вторыми побочными явлениями, которые возможно, связаны с холинергическим антагонизмом. Подобные побочные реакции нечасто приводили к прекращению терапии оланзапином, но необходимо с осторожностью применять оланзапин пациентам с клинически значимой гипертрофией простаты, узкоугольной глаукомой, паралитической непроходимостью кишечника в анамнезе или с родственными состояниями, вызванными холинергическим антагонизмом, которые могут ухудшаться в присутствии оланзапина. В ходе 5 плацебо- контролируемых исследований оланзапина в пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией(n =3D 1184), наблюдались следующие побочные реакции, связанные с терапией, с частотой возникновения не менее 2 % и со значительно более высокой частотой возникновения по сравнению с пациентами группы плацебо : падение, сонливость, периферические отеки, нарушение походки, недержание мочи, летаргия, увеличение массы тела, астения, пирексия, пневмония, ощущение сухости во рту и зрительные галлюцинации. Частота прекращения терапии из-за побочных представлен была выше в группе, получавшей оланзапин, по сравнению с плацебо(13 % по сравнению с 7 % соответственно). В пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, которые получают оланзапин, более высокий уровень случаев смерти по сравнению с группой плацебо. Оланзапин не показан для лечения пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией. Оланзапин не применялся достаточному количеству пациентов с недавним инфарктом миокарда или нестабильным сердечным заболеванием.

Пациенты с вышеуказанными диагнозами были исключены из премаркетинговых клинических исследований. Следует с осторожностью применять оланзапин для лечения пациентов с сердечными заболеваниями из-за черточка возникновения ортостатической гипотензии.

Лабораторные исследования. Рекомендуется контролировать глюкозу натощак и липидный профиль в начале лечения и периодически во время лечения.

Гиперпролактинемия. Как и другие средства со свойствами антагонистов допаминовых рецепторов D2, оланзапин повышает в крови уровни пролактина, и это повышение сохраняется при длительном применении. Гиперпролактинемия может подавят гипоталамический гормон GnRH, результатом чего является снижение секреции питуитарного гонадотропина. Это, в свою очередь, может ингибировать репродуктивную функцию путем нарушения гонадного сперматогенеза как у мужчин, так и в женщин. Сообщалось о галакторее, аменорее, гинекомастии и импотенции в пациентов, получавших препараты, повышающие уровень пролактина. Продолжительная гиперпролактинемия, ассоциированная с гипогонадизмом, может привести к снижению плотности костищ как у мужчин, так и в женщин.

Дополнительные исследования / лабораторные данные. Принимая во внимание, что в ходе некоторых исследований на животных наблюдалась нейтропения, ассоциированная с приемом вторых психотропных компонентов, и лейкопения, ассоциированная с приемом оланзапина(см. нижет "Токсикологические исследования на животных"), гематологические параметры оценивались с особой внимательностью в премаркетинговых исследованиях оланзапина. В премаркетинговой базе данных оланзапина не было признаков черточка возникновения клинически значимой нейтропении, связанной с лечением оланзапином.

Постмаркетинговые отчеты.

Отчеты о побочных реакциях после выхода оланзапина на рынок, которые включали нейтропению, были связаны во времени с эго приемом, но не обязательно имели причинно-следственную связь.

Токсикологические исследования на животных.

Во время исследований оланзапина на животных основными гематологическими результатами были оборотная периферическая цитопения в отдельных особей собак при дозировке 10 мг/кг(в 17 раз больше, чем максимальная рекомендуемая дневная пероральная доза для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела), дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов в мышей и лимфопения в крыс. У нескольких собак, получавших дозы 10 мг/кг, развилась оборотная нейтропения и/или оборотная гемолитическая анемия в период между 1-м и 10-м месяцами лечения. Дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов было отмечено в мышей, получавших дозу 10 мг/кг(равна двукратной максимальной рекомендованной ежедневной пероральной дозе для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела) в ходе исследований продолжительностью 3 месяца. Неспецифическая лимфопения, в соответствии со снижением прироста массы тела, наблюдалась в крыс, получавших дозу 22,5 мг/кг(в 11 раз больше максимальной рекомендованной ежедневной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела) в течение 3 месяцев или 16 мг/кг(в 8 раз больше максимальной рекомендованной ежедневной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела) в течение 6 или 12 месяцев. Никаких доказательств цитотоксичности для костного мозга не было ни для одного из изученных видов. Клетки костного мозга были нормоцеллюлярными или гиперцеллюлярными, что говорит о том, что снижение количества циркулирующих клеток крови было, вероятно, связано с периферическими(не связанными с костным мозгом) факторами.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Отсутствуют адекватные и хороший контролируемые исследования действия оланзапина на беременных. Пациентки во время лечения оланзапином должны сообщить своему врачу о беременности или намерении забеременеть. Поскольку опыт лечения беременных оланзапином ограничен, оланзапин во время беременности необходимо применять только тогда, когда ожидаемые результаты оправдывают возможный риск для плода.

В новорожденных, матери которых принимали антипсихотики(включая оланзапин) в течение третьего триместра беременности, существует риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные нарушения и/или синдром отмены, симптомы которых могут после рождения изменяться по силе и продолжительности. Сообщалось об ажитации, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или расстройстве питания. Поэтому необходимо тщательно контролировать состояние новорожденных.

При исследовании здоровых женщин, которые кормили грудью, оланзапин был обнаружен в грудном молоке. Средняя доза для младенца(мг/кг) без черточка для него оценивалась как 1,8 % материнской дозы(мг/кг). Пациенткам рекомендуется не кормить младенцев грудью, если они принимают оланзапин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

Исследований влияния оланзапина на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе со вторыми механизмами не проводилось. Поскольку оланзапин может вызывать сонливость и головокружение, пациентов следует предупредить об опасности, связанной с эксплуатацией механизмов, в т. ч. автотранспортных средств.

Способ применения и дозы

Взрослые.

Шизофрения. Рекомендованная начальная доза оланзапина составляет 10 мг один раз в день.

Маниакальные эпизоды. Рекомендованная начальная доза оланзапина в качестве монотерапии составляет 15 мг в сутки или 10 мг в сутки при комбинированном лечении.

Профилактика повторных приступов в пациентов с биполярными расстройствами. Рекомендованная начальная доза составляет 10 мг в сутки. Пациенты с биполярными расстройствами, получавшие оланзапин для лечения маниакальных эпизодов, должны продолжать получать оланзапин в тот же дозировке и для профилактики повторных приступов. При развитии нового маниакального, депрессивного или смешанного эпизода лечение необходимо продолжать(при необходимости оптимизировав дозу) вместе с поддерживающей терапией для лечения симптомов нарушения настроения, если есть клиническая необходимость.

Лечение шизофрении, маниакальных эпизодов и предупреждение рецидивов биполярного расстройства. Ежедневную дозу определяют на основании клинического статуса в диапазоне вот 5 до 20 мг в сутки. Увеличение рекомендованной начальной дозы проводят с интервалами не менее 24 часов только после клинического обследования. Оланзапин применяют независимо вот приема пищи, поскольку прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. При отмене препарата завершение терапии нужно проводит постепенно.

Дети. Применение оланзапина детям и подросткам(до 18 течение) не рекомендуется в связи с недостаточностью данных по безопасности и эффективности. В ходе краткосрочных исследований в пациентов подросткового возраста отмечалось увеличение массы тела, изменения уровней пролактина и липидов по сравнению со взрослыми.

Пациенты пожилого возраста. Назначение меньшей начальной дозы(5 мг в день) обычно не требуется. Необходимость назначения меньшей начальной дозы следует рассматривать для пациентов старше 65 течение при наличии клинических показан.

Пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью. Меньшую начальную дозу(5 мг в день) можно назначат таким пациентам. При наличии умеренной печеночной недостаточности(цирроз, классы недостаточности А или В по шкале Чайлда - Пью) начальная доза должна составлять 5 мг, и повышать дозу необходимо с осторожностью.

Пол. Коррекция дозы в зависимости вот пола пациента не требуется.

Курильщики. Коррекция дозы в зависимости вот наличия/отсутствия привычки к курению не нужна.

Меньшую начальную дозу можно назначат пациентам с комбинацией факторов(женский пол, пожилой возраст, отсутствие привычки к курению), которые могут снижать метаболизм оланзапина. Повышение дозы для таких пациентов, если это показано, нужно осуществлять постепенно, с осторожностью.

Пациентам с комбинацией факторов следует сначала назначат самую низкую дозу(5 мг) и осуществлять мониторинг их состояния в течение нескольких следующих дней. Если улучшение состояния отсутствует, дозу можно увеличить до 10 мг при условии мониторинга состояния пациента в течение нескольких дней после повышения дозы. Повышение дозы может продолжаться, как описано выше, к достижения максимальной дозы 20 мг.

Дети.

Оланзапин не рекомендуется для лечения детей и подростков в возрасте до 18 течение. Исследование пациентов в возрасте 13 - 17 течение показали различные побочные реакции, а именно: увеличение массы тела, изменения метаболических параметров и увеличение уровня пролактина. Результаты, которые были связаны с этими побочными действиями, не исследовались и остаются неизвестными.

Передозировка

Симптомы. Распространенные(> 10 % случаев) - тахикардия, ажитация/агрессивность, дизартрия, различные экстрапирамидные симптомы и сниженный уровень сознания, который варьируется вот седации к комы.

Вторыми значительными осложнениями передозировки является делирий, судороги, запятая, возможность нейролептического злокачественного синдрома, угнетение дыхания, аспирация, артериальная гипертензия или гипотензия, сердечная аритмия(< 2 % случаев передозировки) и кардиопульмональный шок. Летальный исход отмечался при острой передозировке на уровне 450 мг, но были и случаи выживания после острой передозировки при приеме 2 г оланзапина перорально.

Лечение. Специфический антидот оланзапина отсутствует. Не рекомендуются препараты, вызывающие рвоту. Рекомендовано стандартные процедуры при передозировке(например промывание желудка, прием активированного угля). Было обнаружено, что одновременный прием активированного угля уменьшает биодоступность оланзапина при пероральном приеме на 50 - 60 %.

Согласно клиническим проявлениям следует настроит симптоматическое лечение и мониторинг жизненно важных функций, включая лечение артериальной гипотензии и циркуляторной недостаточности, а также поддержание дыхания. Не следует применять эпинефрин, допамин и другие симпатомиметики с действием, характерным для бета-агонистов, поскольку бета-стимуляция может усилит проявления гипотонии. Для выявления возможных аритмий необходим мониторинг сердечно-сосудистой системы. Тщательное медицинское наблюдение и мониторинг должен продолжаться к полного выздоровления пациента.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями(наблюдались в ≥ 1% пациентов), связанными с применением оланзапина в ходе клинических исследований, были: сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, повышение уровня пролактина, холестерола(холестерина), глюкозы и триглицеридов в крови, глюкозурия, повышение аппетита, головокружение, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения, дискинезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергические эффекты, транзиторное асимптоматическое повышение печеночных трансаминаз, сыпь, астения, утомляемость, гипертермия, артралгия, повышение уровня алкалинфосфатазы, гамма- глутамилтрансферазы, мочевой кислоты, креатинфосфокиназы и отеки.

Нижет приведены основные побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований и/или на основе постмаркетингового опыта:

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: эозинофилия, лейкопения10, нейтропения10, тромбоцитопения11.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность11.

Нарушение обмена веществ и расстройства пищеварения: увеличение массы тела1, повышение уровня холестерина2, 3, повышение уровня глюкозы4, повышение уровня триглицеридов2, 5, глюкозурия, повышение аппетита, развитие или обострение сахарного диабета, редко связанного с кетоацидозом или комой, включая некоторые случаи с летальным исходом11; гипотермия12.

Со стороны нервной системы: сонливость, головокружение, акатизия6, паркинсонизм6, дискинезия6, эпилептические припадки, если они были в анамнезе или имелись факторы риска11, дистония (включая окулярный симптом) 11, поздняя дискинезия11, амнезия9, дизартрия, нейролептический злокачественный синдром12, синдром отмены12.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и медиастинальные нарушения: кровотечение из носа9.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, удлинение интервала QTc, вентрикулярная тахикардия/фибрилляция, внезапная смерть11.

Со стороны сосудистой системы: ортостатическая гипотензия10, тромбоэмболия(включая эмболию легочной артерии и глубокий венозный тромбоз).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: легкие краткосрочные антихолинергические эффекты, включая запоры и сухость во рту, вздутие живота9, панкреатиты11.

Со стороны гепатобилиарной системы: транзиторное, асимптомное повышение уровня печеночных трансаминаз(АлАТ и АсАТ), особенно в начале лечения, периферические отеки, гепатиты (включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное повреждение печени) 11.

Со стороны кожи и ее производных: сыпь, реакции светочувствительности, алопеция.

Со стороны костно- мышечной и соединительной ткани: артралгия9, рабдомиолиз11.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: недержание мочи, задержание мочи, затрудненное мочеиспускание11.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция у мужчин, снижение либидо в женщин и мужчин, аменорея, увеличение молочных желез, галакторея в женщин; гинекомастия/увеличение молочных желез у мужчин, приапизм12.

Общие расстройства и особенности применения: астения, утомляемость, отеки, пирексия10.

Исследования: повышение уровня пролактина в плазме крови8, повышение уровня алкалинфосфатазы10, повышение креатинфосфокиназы11, повышение уровня гамма- глутамилтрансферазы10, повышение уровня мочевой кислоты10, повышение уровня общего билирубина.

Беременность, послеродовой и перинатальный период: синдром отмены в новорожденных.

1 Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось во всех категорий пациентов по ИМТ(индекс массы тела). После кратковременного лечения(средняя продолжительность составила 47 дней) увеличение массы тела на ≥ 7% наблюдалось очень часто(22,2 % случаев), ≥ 15% наблюдалось часто(4,2 % случаев), ≥ 25% наблюдалось нечасто(0,8 % случаев). В пациентов, получавших длительную терапию(по крайней мере в течение 48 недель), увеличение массы тела на ≥ 7%, ≥ 15%, ≥ 25% наблюдалось очень часто(в 64,4%, 31,7%, 12,3% случаев соответственно).

2 Среднее повышение уровня липидов натощак(общий холестерол, ЛПНП и триглицериды) было более значительным в пациентов, в которых изначально не наблюдалось липидной дисрегуляции.

3 Наблюдалось в пациентов с нормальным исходным уровнем натощак(<5,17 ммоль/л), который повышался к высокого(≥ 6,2 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня общего холестерола натощак с начального уровня(≥ 5,17 - <6,2 ммоль/л) к высокого уровня(≥ 6,2 ммоль/л).

4 Наблюдалось в пациентов с нормальным исходным уровнем натощак(<5,56 ммоль/л), который повышался к высокого(≥ 7 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня глюкозы натощак с начального уровня(≥ 5,56 - <7 ммоль/л) к высокого уровня(≥ 7 ммоль/л).

5 Наблюдалось в пациентов с нормальным исходным уровнем натощак(<1,69 ммоль/л), который повышался к высокого(≥ 2,26 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня триглицеридов натощак с начального уровня(≥ 1,69 - <2,26 ммоль/л) к высокого уровня(≥ 2,26 ммоль/л).

6 Во время клинических исследований частота возникновения паркинсонизма и дистонии в пациентов, получавших лечение оланзапином, была выше, чем в группе плацебо, но клинически незначительно. Частота возникновения паркинсонизма, акатизии и дистонии в пациентов, получавших лечение оланзапином, была нижет, чем при применении титрованных доз галоперидола. Из-за отсутствия информации о наличии в анамнезе острых или поздних экстрапирамидных двигательных нарушений нельзя установит, что оланзапин меньше вызывает позднюю дискинезию и/или другие поздние экстрапирамидные синдромы.

7 В случае резкого прекращения терапии оланзапином сообщалось об острых симптомах: повышенное потоотделение, бессонница, тремор, ажитация, тошнота и рвота.

8 В ходе клинических исследований(до 12 недель) определено, что концентрация пролактина в плазме крови превышала верхний лимит нормы в 30 % пациентов, получавших оланзапин. В большинства пациентов такое повышение было умеренным и оставалось в пределах значащийся, в два раза нижет вот верхнего уровня нормы.

9 Побочные реакции определены в результате клинических исследований в интегрированной базе данных оланзапина.

10 Оценка измеренных значащийся определена в результате клинических исследований в интегрированной базе данных оланзапина.

11 Побочные реакции определены из спонтанных постмаркетинговых отчетов с периодичностью, установленной на основе интегрированной базы данных оланзапина.

12 Побочные реакции определены из спонтанных постмаркетинговых отчетов с периодичностью, что оценена с использованием доверительного интервала в верхнем лимите нормы(95 %) на основе интегрированной базы данных оланзапина.

Воздействие при длительном применении(не менее 48 недель). Известно, что процент пациентов, в которых отмечались такие побочные реакции, как клинически существенное увеличение массы тела, изменения уровня глюкозы, общего холестерина/ЛПНП/ЛПВП или триглицеридов, постоянно увеличивался. Во взрослых пациентов, которые закончили 9 - 12 - месячный курс терапии, темп повышения уровня глюкозы в крови натощак замедлился примерно после 6 месяцев лечения.

Побочные реакции в отдельных популяциях.

В ходе клинических исследований в пациентов пожилого возраста с деменцией терапия оланзапином была связана с повышенным уровнем летальных исходов и цереброваскулярными побочными реакциями по сравнению с группой плацебо. Очень распространенными побочными эффектами, связанными с применением оланзапина, в данной группы пациентов были нарушения походки и падения. Часто наблюдалась пневмония, повышение температуры тела, летаргия, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.

В ходе клинических исследований в пациентов с лекарственно индуцированным(агонистом допамина) психозом, связанным с болезнью Паркинсона, ухудшение паркинсонической симптоматики и галлюцинации отмечались очень часто, чаще, чем в группе плацебо.

В ходе одного клинического исследования в пациентов с биполярной манией в результате применения оланзапина в сочетании с вальпроатом наблюдалась нейтропения(4,1 %) - причиной может быть повышение уровня вальпроата в плазме крови.

В результате применения оланзапина с литием или вальпроатом наблюдались(≥ 10%) тремор, сухость во рту, увеличение массы тела, повышение аппетита. Также сообщалось о нарушении речи. Во время терапии оланзапином в комбинации с литием или дивалпроексом наблюдалось увеличение массы тела ≥ 7 % ИМТ(индекса массы тела) в 17,4% пациентов во время интенсивной терапии(до 6 недель). Длительное лечение оланзапином(до 12 недель) для предупреждения рецидивов в пациентов с биполярным расстройствами связано с повышением массы тела ≥ 7 % ИМТ в 39,9 % пациентов.

Дети.

Оланзапин не показан для лечения детей и подростков(в возрасте до 18 течение). Клинические исследования, которые бы сравнивали применение оланзапина в подростков и взрослых, не проводились.

Нижет представлены побочные реакции, которые встречались чаще в подростков(в возрасте 13 - 17 течение), чем во взрослых, и побочные реакции, которые были обнаружены только в краткосрочных клинических исследованиях в подростков. Клинически значимое увеличение массы тела(≥ 7%) чаще наблюдалось в подростков по сравнению со взрослыми. Во время длительного лечения(не менее 24 недель) клинически значимое увеличение массы тела было выше, чем во время кратковременного лечения.

Нарушение обмена веществ и расстройства пищеварения: увеличение массы тела13, повышение уровня триглицеридов14, повышение аппетита, повышение уровня холестерина15.

Со стороны нервной системы: седация(в том числе гиперсомния, вялость, сонливость).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных трансаминаз(АлАТ и АсАТ).

Исследования: снижение уровня общего билирубина, повышение уровня гамма- глутамилтрансферазы, повышение уровня пролактина в плазме крови16.

13 После кратковременного лечения(средняя продолжительность составляла 22 дня) увеличение массы тела на ≥ 7 % наблюдалось очень часто(40,6 % случаев), ≥ 15% наблюдалось часто(7,1 % случаев), на ≥ 25%(2,5 % случаев). Во время длительного лечения(не менее 24 недель) в 89,4 % пациентов наблюдалось увеличение массы тела на ≥ 7 %, в 55,3 % - на ≥ 15 % и в 29, 1% - на ≥ 25 %.

14 Наблюдалось в пациентов с нормальным исходным уровнем натощак(<1,016 ммоль/л), который повышался к высокого(≥ 1,467 ммоль/л). Также наблюдалось резкое повышение уровня триглицеридов натощак с начального уровня(≥ 1,016 - <1,467 ммоль/л) к высокого уровня(≥ 1,467 ммоль/л).

15 Наблюдалось в пациентов с нормальным исходным уровнем холестерола натощак с начального уровня(<4,39 ммоль/л) к высокого уровня(≥ 5,17 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня общего холестерола натощак с начального уровня(≥ 4,39 - <5,17 ммоль/л) к высокого уровня(≥ 5,17 ммоль/л).

16 В 47,4 % подростков наблюдалось повышение уровня пролактина в плазме.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований перорального применения оланзапина.

Со стороны нервной системы: атаксия, дизартрия. Также сообщалось об абстинентном синдроме(включая диарею, тошноту, рвоту).

Постмаркетинговый опыт

Со стороны гепатобилиарной системы: желтуха.

Со стороны кожи и ее производных: высыпания.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции(включая анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, крапивницу или зуд).

Другие основные нежелательные явления, характерные для пациентов с биполярной манией, которые получают оланзапин в комбинации с литием или вальпроатом: тремор, нарушение речи.

Другие основные нежелательные явления, характерные для пациентов с индуцированным лекарственным средством(агонистом допамина) психозом, связанным с болезнью Паркинсона : галлюцинации.

Другие основные нежелательные явления, характерные для пожилых пациентов с психозом на фоне деменции: нарушение походки.

Срок годности

2 года.

Не использовать препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 таблетки в блистере. По 4 блистера в пачке(производство из упаковки in bulk фирмы- производителя Апотекс Инк, Канада).

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

ПАО "Фармак".

Местонахождение производителя и эго адресов места проведения деятельности

Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 74.

Другие медикаменты этого же производителя

ЦИТИКОЛИН НАТРИЯ — UA/14793/01/01

Форма: кристаллы или кристаллический порошок(субстанция) в пакетах двойных полиэтиленовых для фармацевтического приложения

ГЛАУТАН — UA/14725/01/01

Форма: капли глазные 0,04 мг/мл по 2,5 мл в флаконе, по 1 флакону в пачке

БИСОПРОЛ® — UA/3214/01/01

Форма: таблетки по 5 мг по 10 таблетки в блистере; по 2, 3 или 5 блистеры в пачке

РњРЎ140 — UA/14952/01/01

Форма: спрей назальный, суспензия, 50 мкг/дозу по 140 дозы в флаконах in bulk № 56

ЗИПЕЛОР — UA/16107/02/01

Форма: раствор для ротовой полости, 1,5 мг/мл, по 100 мл в флаконе, по 1 флакону в пачке