Авастин®

Регистрационный номер: UA/16665/01/01

Импортёр: Ф. Хоффманн-ля Рош Лтд
Страна: Швейцария
Адреса импортёра: Грензахерштрассе 124, СН- 4070 Базель, Швейцария

Форма

концентрат для раствора для инфузий, 100 мг/4 мл по 4 мл(100 мг) или 16 мл(400 мг) в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке

Состав

1 флакон(4 мл концентрата для раствора для инфузий) содержит 100 мг(25 мг/мл) бевацизумабу; 1 флакон(16 мл концентрата для раствора для инфузий) содержит 400 мг(25 мг/мл) бевацизумабу

Виробники препарату «Авастин®»

Ф. Хоффманн-ля Рош Лтд(производство нерасфасованной продукции, первичная упаковка, вторичная упаковка, испытание контроля качества и выпуск серии)
Страна производителя: Швейцария
Адрес производителя: Грензахерштрассе 124, 4070 Базель, Швейцария(испытание контроля качества);
Рош Диагностикс ГмбХ(производство нерасфасованной продукции, первичная упаковка, вторичная упаковка, испытание контроля качества и выпуск серии)
Страна производителя: Германия
Адрес производителя: Сандоферштрассе, 116, 68305 Маннхайм, Германия
Дженентек Інк. (производство нерасфасованной продукции, первичная упаковка)
Страна производителя: США/США
Адрес производителя: 1 ДНА Вей, юг Сан-Франциско СА 94080, США;
Внимание:
Данный текст является неофициальным переводом с украинской версии.

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Авастин®

(Avastin®)

Состав

действующее вещество: bevacizumab;

1 флакон(4 мл концентрата для раствора для инфузий) содержит 100 мг(25 мг/мл) бевацизумабу или

1 флакон(16 мл концентрата для раствора для инфузий) содержит 400 мг(25 мг/мл) бевацизумабу;

вспомогательные вещества: α,α-трегалози дигидрат; натрию дигидрофосфат, моногидрат; натрию гидрофосфат безводен; полисорбат 20; вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная или опалесцентна жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Код АТХ L01Х С07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Бевацизумаб - рекомбинантное гуманизировано моноклональное антитело, полученное с помощью ДНК-технологии в клетках яичников китайского хомъячка. Бевацизумаб связывается с фактором роста эндотелия сосудов(VEGF), ключевым фактором васкулогенезу и ангиогенезу, подавляя, таким образом, связывание VEGF с его рецепторами Flt - 1(VEGFR - 1) и KDR(VEGFR - 2) на поверхности эндотелиальных клеток. Нейтрализация биологической активности фактора роста эндотелия сосудов приводит к снижению васкуляризации опухолей, нормализует не пораженные опухолью сосуды, подавляет образование новых сосудов в опухоли, таким образом подавляя рост опухоли.

Введения бевацизумабу или его выходного мышиного антитела в модели ксенотрансплантатов злокачественных опухолей у безтимусних мышей вызывало активное противоопухолевое действие на человеческие опухоли, в том числе на опухоли ободовой кишки, молочной железы, головного мозга, поджелудочной железы и предстательной железы. Прогресс метастатического заболевания тормозился, а также снижалась проницаемость микрососудистого русла.

Клиническая эффективность

Клиническое исследование

Группы сравнения

Общая выживаемость, месяцев(медиана)

Выживаемость без прогресса, месяцев(медиана)

Метастатический колоректальный рак(мКРР), в комбинации с химиотерапией(ХТ) на основе производных фторпиримидину

Первая линия лечения мКРР*

Авастин® 5 мг/кг 1 раз на 2 недели+IFL, n=3D402

20,3(ВР 0,66, p=3D0,00004)

10,6(ВР 0,54, р˂0,0001)

Плацебо+IFL, n=3D411

15,6

6,2

Вторая линия лечения мКРР*

Авастин® 10 мг/кг 1 раз на 2 недели+FOLFOX4, n=3D293

13,0(ВР 0,751, р=3D0,0012)

7,5(ВР 0,518, р˂0,0001)

FOLFOX4, n=3D292

10,8

4,5

Продолжение лечения бевацизумабом после первого прогресса мКРР*

Авастин®+ХТ на основе фторпиримидину + иринотекан/оксалиплатин, n=3D409

11,2(ВР 0,81, р=3D0,0062)

5,7(ВР 0,68, р˂0,0001)

ХТ на основе фторпиримидину +иринотекан/оксалиплатин, n=3D410

9,8

4,1

Первая линия лечения метастатического рака молочной железы

В комбинации из паклитакселом**

Авастин® 10 мг/кг 1 раз на 2 недели+паклитаксел, n=3D368

26,5(ВР 0,869, р=3D0,1374)

11,4(ВР 0,421, р˂0,0001)

Паклітаксел, n=3D354

24,8

5,8

В комбинации из капецитабином **

Авастин® 15 мг/кг 1 раз на 3 недели+капецитабин, n=3D409

ВР 0,88, р=3D0,33

8,6(ВР 0,69, р=3D0002)

Плацебо+капецитабин, n=3D206

5,7

Лечения распространенного нерезектабельного, метастатического или рецидивирующего немелкоклеточного рака легких, преимущественно плоскоклеточного рака легких, в комбинации из ХТ на основе производных платины

Первая линия лечения*

Авастин® 15 мг/кг 1 раз на 3 недели +карбоплатин/паклитаксел, n=3D444

12,3(ВР 0,80, р=3D0,003)

6,4(ВР 0,65, р˂0,0001)

Карбоплатин/паклитаксел

n=3D434

10,3

4,8

Лечение распространенного нерезектабельного, метастатического или рецидивирующего неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легких из EGFR- активирующими мутациями(EGFR - рецептор эпидермального фактора роста) у взрослых пациентов

Первая линия лечения в комбинации из ерлотинибом**

Aвастин® 15 мг/кг внутривенно каждые 3 недели + eрлотиніб 150 мг/сутки перорально, n=3D 75#

48,4

( ВР 0,91

p=3D0,6838)

16,0

( ВР 0,54

p=3D0,0015)

Ерлотиніб(150 мг/сутки перорально), n=3D 77#

48,5

9,7

Лечения распространенного но/метастатического нирковоклитинного рака ли

Первая линия лечения в комбинации с интерфероном α-2а*

Авастин® 10 мг/кг 1 раз на 2 недели+интерферон α-2а, n=3D327

23,3

( ВР 0,91, p=3D0,3360)

10,2

( ВР 0,63, р˂0,0001)

Плацебо+интерферон α-2а, n=3D322

21,3

5,4

Лечение распространенного эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины

Первая линия лечения в комбинации из карбоплатином и паклитакселом**

Карбоплатин/паклитаксел

6 циклы+Авастин® 15 мг/кг

1 раз на 3 недели до 15 месяцев/прогресс, n=3D623

43,8

( ВР 0,88, р˂0,0641)

14,7

( ВР 0,70, р˂0,0001)

6 циклы: карбоплатин/паклитаксел+

плацебо до 15 месяцев, n=3D625

40,6

10,6

Первая линия терапии лечения в комбинации из карбоплатином и паклитакселом**

Карбоплатин/паклитаксел

6 циклы+Авастин® 7,5 мг/кг 1 раз на 3 недели до 12 месяцев/прогресс, n=3D764

57,4

( ВР 0,99, р=3D0,8910)

19,3

( ВР 0,86, р=3D0,0185)

Карбоплатин/паклитаксел

6 циклы, n=3D764

58,0

16,9

Лечение первого рецидива, при условиях чувствительности к лечению препаратами платины**

Гемцитабін/карбоплатин

6-10 циклы + Авастин® 15 мг/кг 1 раз на 3 недели до прогресса, n=3D242

33,6

( ВР 0,952, р=3D0,6479)

12,4

( ВР 0,524, р<0,0001)

Гемцитабін/карбоплатин 6-10 циклы+плацебо к прогрессу, n=3D242

32,9

8,4

Лечение рецидива, при условиях нечувствительности к лечению препаратами платины**

Паклітаксел, топотекан или пегилеваний липосомальный доксорубицин+Авастин® 10 мг/кг 1 раз на 2 недели(или Авастин® 15 мг/кг 1 раз на 3 недели при комбинации из топотеканом в альтернативном дозировании), n=3D179

16,6

( ВР 0,870, р=3D0,2711)

6,7

( ВР 0,379, р<0,0001)

Паклітаксел, топотекан или пегилеваний липосомальный доксорубицин, n=3D182

13,3

3,4

Лечения персистуючего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки

В комбинации из паклитакселом и цисплатином, или, альтернативно, из паклитакселом и топотеканом взрослым пациентам, которые не могут получать терапию препаратами платины*

Паклітаксел, цисплатин или паклитаксел, топотекан + Авастин® 15 мг/кг 1 раз на 3 недели до прогресса, n=3D227

16,8

( ВР 0,74, p=3D0,0132)

8,3

( ВР 0,66, p<0,0001)

Паклітаксел, цисплатин или паклитаксел, топотекан, n=3D225

12,9

6,0

Лечение рецидивирующей глиобластомы(степени IV по ВОЗ)

Монотерапия препаратом Авастин® или комбинированная терапия препаратом Авастин® и иринотеканом, к прогрессу заболевания или развитию неприемлемой токсичности***

Авастин® 10 мг/кг в виде внутривенной инфузии каждые 2 недели, n=3D85

9,3

(8,21)

4,2

(2,9; 5,8)

Комбинированная терапия препаратом Авастин® и иринотеканом(125 мг/м2 или - для пациентов, которые одновременно получают ферментиндуковани противосудорожные средства, - 340 мг/м2 внутривенно каждые 2 недели), n=3D82

8,8

(7,81)

5,6

(4,4; 6,2)

* Первичная конечная точка - общая выживаемость.

** Первичная конечная точка - выживаемость без прогресса.

*** Первичные конечные точки - 6-месячная выживаемость без прогресса и частота объективного ответа(ЧОВ) по результатам независимой оценки.

1Верхня доверительный предел не может быть установлен.

# Все было рандомизировано 154 пациенты(общий статус ECOG 0 или 1).

ВР - относительный риск.

IFL - иринотекан, 5-фторурацил, лейковорин.

FOLFOX4 - лейковорин, 5-фторурацил, оксалиплатин.

ХТ - химиотерапия.

мКРР - метастатический колоректальный рак.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні даны относительно бевацизумабу получены в 10 клинических исследованиях у пациентов с солидными опухолями. Во всех клинических исследованиях бевацизумаб назначался в виде внутривенной инфузии. Скорость инфузии базировалась на переносимости, при этом начальная длительность инфузии представляла 90 минуты. Фармакокинетика бевацизумабу была линейной в диапазоне доз от 1 до 10 мг/кг.

Распределение

Типичное значение центрального объема(Vc) представляет 2,73 л и 3,28 л у женщин и мужчин соответственно, что отвечает уровню, описанному для IgG и других моноклональных антител. Периферический объем распределения(Vр) представляет 1,69 л и 2,35 л у женщин и мужчин соответственно при назначении бевацизумабу с другими антинеопластическими средствами. Потом корегування дозы с учетом массы тела у мужчин Vc на 20 % больше, чем у женщин.

Биотрансформация

После одноразового внутривенного введения 125I-бевацизумабу кролям его метаболические характеристики были аналогичны характеристикам естественной IgG молекулы, которая не связывается из VEGF. Метаболизм и выведение бевацизумабу отвечает метаболизму и выведению эндогенного IgG, то есть в основном осуществляется путем протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не путем выведения почками и через печенку. Связывание IgG из FcRn- рецепторами защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный период полувыведения.

Выведение

Клиренс бевацизумабу представляет в среднем 0,188 л/сутки в женщин и 0,220 л/сутки у мужчин. После коррекции дозы с учетом массы тела клиренс бевацизумабу у мужчин более высок на 17%, чем у женщин. В соответствии с двухкомпонентной моделью, типичный период полувыведения представляет 18 дни у женщин и 20 дни у мужчин.

Низкий уровень альбумина и высокая опухолевая нагрузка в целом свидетельствуют о тяжести заболевания. Клиренс бевацизумабу приблизительно на 30% более быстрый у пациентов с низким уровнем альбумина в сыворотке крови и на 7% более быстрый у лиц с высокой опухолевой нагрузкой при сравнении с типичным пациентом со средним уровнем альбумина и средним значением опухолевой нагрузки.

Особенные группы пациентов

Был выполненный анализ популяционной фармакокинетики с целью оценки влияния демографических характеристик у взрослых и педиатрических пациентов. У взрослых результаты показали отсутствие отличий в фармакокинетике бевацизумабу в зависимости от возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика бевацизумабу не изучалась в клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции почек, поскольку почки не являются основным органом метаболизма и выведения бевацизумабу.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика бевацизумабу не изучалась в клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции печенки, поскольку печенка не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумабу.

Деть. Фармакокинетика бевацизумабу оценена у 152 детей, подростков и взрослых молодого возраста(от 7 месяцев до 21 года, от 5,9 до 125 кг) в 4 клинических исследованиях с помощью популяционной фармакокинетичной модели. Результаты фармакокинетичних исследований показали, что клиренс и объем распределения бевацизумабу является сравнимым у педиатрических и молодых взрослых пациентов после нормализации за массой тела с тенденцией к уменьшению экспозиции с уменьшением массы тела. Данные свидетельствуют об отсутствии влияния возраста с учетом массы тела на фармакокинетику бевацизумабу.

Фармакокинетика бевацизумабу была хорошо изучена за помощью ФК модели педиатрической популяции для 70 пациентов в исследовании BO20924(от 1,4 до 17,6 года; от 11,6 до 77,5 кг) и 59 пациенты в клиническом исследовании BO25041(от 1 до 17 лет; от 11,2 до 82,3 кг). В клиническом исследовании BO20924 экспозиция бевацизумабу была по большей части ниже сравнительно с такой у типичного взрослого пациента после применения такой же дозы. В клиническом исследовании BO20924 экспозиция бевацизумабу была практически такой же, как у типичного взрослого пациента после применения такой же дозы. В обоих исследованиях наблюдалась тенденция к снижению экспозиции с уменьшением массы тела.

Клинические характеристики

Показание

Лечение метастатического колоректального рака :

· в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидину.

Лечение метастатического рака молочной железы :

· первая линия лечения в комбинации из паклитакселом;

· первая линия лечения в комбинации из капецитабином(когда лечение по другим схемам химиотерапии, включая таксани или антрациклини, считается нецелесообразным). Пациентам, которые получали схемы лечения на основе таксанив и антрациклинив в режиме адъювантной терапии в течение последних 12 месяцы, не следует назначать Авастин® в комбинации из капецитабином.

Лечение нерезектабельного распространенного, метастатического или рецидивирующего немелкоклеточного рака легких, за исключением преимущественно неплоскоклеточного рака легких :

· первая линия лечения в комбинации с химиотерапией на основе производных платины.

Лечение распространенного нерезектабельного, метастатического или рецидивирующего неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легких из EGFR- активирующими мутациями(EGFR - рецептор эпидермального фактора роста) у взрослых пациентов:

· первая линия лечения в комбинации из ерлотинибом.

Лечения распространенного но/метастатического почечно-клеточного рака ли у взрослых пациентов:

· первая линия терапии в комбинации с интерфероном альфа-2а.

Лечения распространенного (стадии ІІІ В, ІІІ С и ІV за классификацией Международной федерации акушерства и гинекологии (FIGO) эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины у взрослых пациентов:

· первая линия терапии в комбинации из карбоплатином и паклитакселом.

Лечение первого рецидива эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, чувствительного к лечению препаратами платины, :

· в комбинации из карбоплатином и гемцитабином или в комбинации из карбоплатином и паклитакселом у взрослых пациентов, которые не получали предыдущую терапию бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF или средствами, действие которых направлено на рецептор VEGF.

Лечение рецидивирующего эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, резистентного к лечению препаратами платины, :

· в комбинации из паклитакселом, топотеканом или пегилеваним липосомальным доксорубицином у взрослых пациентов, которые получили не больше два предыдущих режима химиотерапии и которые не получали предыдущую терапию бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF или препаратами, действие которых направлено на рецептор VEGF.

Лечение персистуючего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки :

· в комбинации из паклитакселом и цисплатином или, альтернативно, паклитакселом и топотеканом у взрослых пациентов, которые не могут получать терапию препаратами платины.

Лечение рецидивирующей глиобластомы(степени IV за ВОЗ) :

· как монотерапия после предыдущей терапии темозоломидом.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к бевацизумабу или к любому другому компоненту препарата, препаратов на основе клеток яичников китайского хомяка или к другим рекомбинантным человеческим или гуманизированным антителам. Беременность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние антинеопластических препаратов на фармакокинетику бевацизумабу

По результатам популяционного фармакокинетичного анализа, не наблюдалось клинически значимого взаимодействия при одновременном применении химиотерапии и влияния на фармакокинетику бевацизумабу. Не наблюдалось статистически значимой или клинически значимой разницы в клиренсе бевацизумабу у пациентов, которые получали препарат Авастин® как монотерапию, в сравнении с пациентами, которые получали Авастин® в комбинации с интерфероном альфа-2а, ерлотинибом или другими химиопрепаратами(иринотекан, 5-фторурацил, лейковорин; 5-фторурацил/лейковорин; карбоплатин/паклитаксел; капецитабин; доксорубицин или цисплатин/гемцитабин).

Влияние бевацизумабу на фармакокинетику других антинеопластических препаратов

Не наблюдалось клинически значительного влияния бевацизумабу на фармакокинетику одновременно применяемых интерферону альфа-2a, ерлотинибу(и его активного метаболиту OSI - 420) или химиотерапевтического препарата иринотекану(и его активного метаболиту SN38), капецитабину, оксалиплатину(определение проводилось за свободным и общим уровнем платины) и цисплатину. Невозможно сделать выводы относительно влияния бевацизумабу на фармакокинетику гемцитабину.

Комбинация бевацизумабу и сунитинибу малату

В двух клинических исследованиях метастатической нирковоклитинной карциномы о микроангиопатичной гемолитической анемии сообщалось в 7 из 19 пациентов, которые получали лечение бевацизумабом(10 мг/кг каждые 2 недели) в комбинации из сунитинибу малатом(50 мг на день).

Микроангиопатичная гемолитическая анемия - гемолитическое нарушение, которое проявляется фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. Кроме того, в некоторых из этих пациентов наблюдалась гипертензия(в том числе гипертензивные кризисы), повышение уровня креатинина и неврологические симптомы. Все эти симптомы были оборотными после прекращения лечения бевацизумабом и сунитинибу малатом(см. раздел "Особенности применения").

Комбинация с терапией на основе платины или таксанив(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции")

Увеличение частоты тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекций из или без тяжелой нейтропении(в том числе летальные случаи) в основном наблюдалось у пациентов, которые получали терапию на основе платины или таксанив при лечении немелкоклеточного рака легких и метастатического рака молочной железы.

Лучевая терапия

Безопасность и эффективность одновременного применения лучевой терапии и препарата Авастин® не установлены.

Моноклональные антитела к рецепторам EGFR в комбинации с химиотерапией, в состав которой входит бевацизумаб

Исследования взаимодействия не проводились. Моноклональные антитела к рецепторам EGFR не следует назначать для лечения метастатического колоректального рака в комбинации с химиотерапией, в состав которой входит бевацизумаб. Результаты рандомизированных исследований ІІІ фазы PACCE и CAIRO - 2 свидетельствуют, что у пациентов с метастатическим колоректальным раком применения моноклональных антител к рецепторам EGFR панитумумабу и цетуксимабу соответственно в комбинации из бевацизумабом и химиотерапией ассоциируется со снижением выживания без прогресса и/общего выживания ли, а также с увеличением токсичности в сравнении с такими при применении бевацизумабу плюс химиотерапия отдельно.

Особенности применения

Для обеспечения улучшения отслеживания медицинских иммунобиологических препаратов торговое название и номер серии введенного лекарственного средства должны быть четко задокументированы(или отмечены) в медицинской документации пациента.

Перфорации желудочно-кишечного тракта и норицы(см. раздел "Побочные реакции")

У пациентов, которые получают Авастин®, существует повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря. Внутрибрюшной воспалительный процесс может быть фактором риска перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов с метастатическим колоректальным раком, потому необходимо проявлять осторожность при лечении таких пациентов.

Предыдущее облучение является фактором риска перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов, которые получают лечение препаратом Авастин® по поводу персистуючего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки; все пациенты с перфорацией желудочно-кишечного тракта имели облучение в анамнезе. Лечение следует полностью прекратить пациентам, в которых развилась перфорация желудочно-кишечного тракта.

Гастроінтестинально-вагінальні норицы в исследовании GOG - 0240

Пациенты, которые получают лечение препаратом Авастин® по поводу персистуючего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, имеют повышенный риск развития нориц между влагалищем и любым отделом желудочно-кишечного тракта(гастроінтестинально-вагінальні норицы). Предыдущее облучение является основным фактором риска развития гастроінтестинально-вагінальних нориц; все пациенты с гастроинтестинально-вагинальними норицами имели облучение в анамнезе. Рецидив рака в участке, где проводилось предыдущее облучение, является дополнительным важным фактором риска развития гастроінтестинально-вагінальних нориц.

Норицы, не связанные с желудочно-кишечным трактом(см. раздел "Побочные реакции")

У пациентов, которые получают лечение препаратом Авастин®, повышенный риск возникновения нориц.

Лечение препаратом Авастин® следует отменить пациентам с трахеоезофагеальной норицей или норицей любой локализации 4 степени.

Информация относительно продолжения применения препарата Авастин® пациентам с другими норицами ограничена.

При появлении внутренней норицы, которое не проникает в желудочно-кишечный тракт, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Авастин®.

Осложнение процесса заживления ран(см. раздел "Побочные реакции")

Авастин® может негативно влиять на заживление ран. Сообщалось о серьезных осложнениях процесса заживления ран, включая свищ анастомоза, с летальными последствиями. Лечения бевацизумабом не следует начинать меньше чем через 28 дни после большого хирургического вмешательства или к полному заживлению хирургической раны. При возникновении во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, лечения препаратом Авастин® необходимо временно отменить к полному заживлению раны. Лечение необходимо прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства.

Редко сообщалось о возникновении некротизирующего фасцииту, в том числе с летальным следствием, у пациентов, которые получали лечение препаратом Авастин®. Это состояние обычно является вторичным к осложнению заживления ран, желудочно-кишечной перфорации или образования норицы. Таким образом, Авастин® следует отменить пациентам, в которых развился некротизирующий фасциит, и безотлагательно назначить им соответствующее лечение.

Артериальная гипертензия(см. раздел "Побочные реакции")

У пациентов, которые получали Авастин®, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии. Клинические данные относительно безопасности дают возможность допустить, что частота случаев артериальной гипертензии зависит от дозы бевацизумабу. Авастин® можно назначать лишь больным с предварительно компенсированной артериальной гипертензией. Нет данных относительно влияния препарата Авастин® у пациентов с неконтролируемой гипертензией на время начала лечения. Во время терапии препаратом Авастин® рекомендуется проводить мониторинг артериального давления.

В большинстве случаев нормализация артериального давления достигается при применении стандартного антигипертензивного лечения в зависимости от конкретной клинической ситуации. Не рекомендуется назначать диуретики пациентам, которые получают химиотерапию на основе цисплатину. Авастин® следует отменить, если артериальная гипертензия, выраженная с медицинской точки зрения, соответствующим образом не контролируется с помощью антигипертензивной терапии или в случае развития гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.

Синдром обратной задней энцефалопатии(см. раздел "Побочные реакции")

У пациентов, которые получали Авастин®, редко наблюдали симптомы, которые свидетельствуют о синдроме обратной задней энцефалопатии. Синдром обратной задней энцефалопатии является неврологической патологией, которая редко встречается и проявляется, в частности, такими симптомами: судороги, головная боль, нарушение психического состояния, нарушения зрения, корковая слепота из или без гипертензии. Подтвердить диагноз синдрома обратной задней энцефалопатии можно с помощью методов визуализации головного мозга, при этом преимущество предоставляется магнитно-резонансной томографии.

При развитии синдрома обратной задней энцефалопатии следует проводить лечение специфических симптомов, включая контроль артериальной гипертензии, и прекратить терапию препаратом Авастин®. Безопасность повторного курса терапии препаратом Авастин® для таких пациентов не установлена.

Протеинурия(см. раздел "Побочные реакции")

Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Имеющиеся данные свидетельствуют, что протеинурия всех степеней(общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 3.0) может быть связана с дозой. К началу и во время терапии препаратом Авастин® рекомендуется мониторинг протеинурии. Протеинурию 4 степени(нефротичний синдром) наблюдали в почти 1,4% пациентов, которые получали лечение препаратом Авастин®. При развитии нефротичного синдрома Авастин® необходимо отменить.

Артериальная тромбоэмболия(см. раздел "Побочные реакции")

В клинических исследованиях частота развития артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда, была выше у пациентов, которые получали Авастин® в комбинации с химиотерапией, чем у пациентов, которые получали лишь химиотерапию.

Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст свыше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения препаратом Авастин®. При лечении таких пациентов необходимо обнаруживать осторожность.

При развитии артериальной тромбоэмболии Авастин® необходимо отменить.

Венозная тромбоэмболия(см. раздел "Побочные реакции")

Во время лечения препаратом Авастин® наблюдается повышенный риск венозной тромбоэмболии, в том числе легочной эмболии.

Пациенты, которые получают лечение препаратом Авастин® в комбинации из паклитакселом и цисплатином по поводу персистуючего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, могут иметь повышенный риск развития венозных тромбоэмболических явлений.

Лечение препаратом Авастин® необходимо прекратить при возникновении тромбоэмболии, которая угрожает жизни(4 степени), в том числе легочной тромбоэмболии(общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 3.0). В случае тромбоэмболии степени ≤ 3 следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента(общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 3.0).

Кровотечения(см. раздел "Побочные реакции")

У пациентов, которые получают Авастин®, существует повышенный риск возникновения кровотечений, особенно связанных с опухолью. При возникновении кровотечения 3 или 4 степени Авастин® следует отменить.

Пациентов с признаками и симптомами нелеченых метастаз в центральной нервной системе(ЦНС) не включали в клинические исследования препарату Авастин® на основе результатов исследований визуализации. Поэтому риск кровотечения в ЦНС у таких пациентов не изучался проспективно в рандомизированных клинических исследованиях. Рекомендуется мониторинг пациентов относительно возникновения симптомов кровотечения в ЦНС. При появлении внутричерепного кровотечения лечения препаратом Авастин® следует прекратить.

Нет информации относительно профиля безопасности применения препарата Авастин® пациентам с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией и пациентам, которые получают полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии к началу лечения препаратом Авастин®, поскольку такие пациенты были исключены из клинических исследований. Таким образом, следует соблюдать осторожность в случае назначения препарата Авастин® таким пациентам. Однако у пациентов с венозным тромбозом, которые получали Авастин® и варфарин одновременно в полной дозе в связи с возникновением венозного тромбоза, не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения 3 и выше степени тяжести.

Легочное кровотечение/кровохарканья

Пациенты с немелкоклеточным раком легких, которые получали Авастин®, имеют повышенный риск серьезных, а в некоторых случаях летальных легочных кровотечений/кровохарканий. Пациентам, которые имели недавно кровотечения/кровохарканья(больше 2,5 мл крови), не следует назначать Авастин®.

Застойная сердечная недостаточность(см. раздел "Побочные реакции")

В клинических исследованиях сообщалось о застойной сердечной недостаточности. Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выбросов левого желудочка, так и застойная сердечная недостаточность, которая нуждалась терапии или госпитализации. Необходимо с осторожностью назначать Авастин® пациентам с клинически значительным сердечно-сосудистым заболеванием, таким как ишемическая болезнь сердца или застойная сердечная недостаточность, в анамнезе.

В большинстве случаев застойная сердечная недостаточность возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, которые предварительно получали лечение антрациклинами, лучевую терапию на левую сторону грудной клетки, а также с другими факторами риска развития застойной сердечной недостаточности.

В исследовании AVF3694g у пациентов, которые получали антрациклини, и у пациентов, которые раньше не получали антрациклини, не наблюдалось повышения частоты возникновения застойной сердечной недостаточности всех степеней тяжести в группе лечения по схеме антрациклин + бевацизумаб в сравнении с монотерапией антрациклинами. Застойная сердечная недостаточность

3 степени или выше несколько чаще наблюдалась у пациентов, которые получали бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, в сравнении с такой у пациентов, которые получали лишь химиотерапию. Такие же результаты отмечались в других исследованиях метастатического рака молочной железы у пациентов, которые не получали сопутствующее лечение антрациклинами.

Нейтропения и инфекции(см. раздел "Побочные реакции")

При терапии препаратом Авастин® в комбинации из с некоторыми миелотоксичними режимами химиотерапии в сравнении лишь с химиотерапией наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций из или без тяжелой нейтропении(включая случаи с летальным следствием). Указанные явления в основном наблюдались при применении препарата Авастин® в комбинации с химиотерапией на основе платины или таксанив для лечения немелкоклеточного рака легких, метастатического рака молочной железы и в комбинации из паклитакселом и топотеканом для лечения персистуючего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки.

Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции(см. раздел "Побочные реакции")

При терапии препаратом Авастин® наблюдается повышенный риск развития инфузионных реакций и реакций повышенной чувствительности. Как и при применении любых гуманизированных моноклональных антител, во время лечения препаратом Авастин® рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента. При возникновении реакций инфузию следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Применение системной премедикации является необоснованным.

Остеонекроз челюстных костей(см. раздел "Побочные реакции")

Случаи остеонекроза челюстных костей зарегистрированы у пациентов с раком, которые получали лечение препаратом Авастин®. Большинство случаев возникали у пациентов, которые предварительно или одновременно с препаратом Авастин® получали бисфосфонати внутривенно, для которых установлен риск развития остеонекроза челюстных костей. Необходимо с осторожностью назначать Авастин® при одновременном приложении из бисфосфонатами внутривенно или при последовательном применении препарата Авастин® и бисфосфонатив.

Инвазивные стоматологические вмешательства являются известным фактором риска возникновения остеонекроза челюстных костей. К началу лечения препаратом Авастин® пациентам необходимо провести стоматологическое обследование ротовой полости и при необходимости провести профилактическое стоматологическое вмешательство. У пациентов, которые раньше получали или получают бисфосфонати внутривенно, если возможно, следует избегать проведения инвазивных стоматологических вмешательств.

Інтравітреальне применения

Авастин® не показан для интравитреального приложения.

Нарушение со стороны органов зрения

О серьезных нарушениях со стороны органов зрения сообщалось при введении препарата Авастин® для внутривенного приложения в склисте тело при незарегистрированном показании для применения у пациентов с злокачественными опухолями: инфекционный эндофтальмит; внутриглазное воспаление, в частности стерильный эндофтальмит, увеит, воспаление склистого тела; отслаивание сетчатки; разрыв пигментного эпителия сетчатки; повышение внутриглазного давления; внутриглазное кровоизлияние, в частности кровоизлияние в склисте тело, кровоизлияние в сетчатку; кровоизлияние в конъюнктиву. Некоторые из нарушений со стороны органов зрения были серьезными побочными реакциями разной степени тяжести потери зрения, включая постоянную слепоту.

Системные эффекты после введения препарата Авастин® в склисте тело

Снижение концентрации циркулирующего фактора роста эндотелия сосудов(VEGF) было продемонстрировано после введения ингибиторов VEGF в склисте тело. После инъекции ингибиторов VEGF в склисте тело сообщалось о системных реакциях, в том числе о кровотечениях не из органа зрения и артериальных тромбоэмболиях.

Угасание функции яичников/фертильность

Авастин® может нарушать фертильность у женщин(см. разделы "Применения в период беременности или кормления груддю", "Побочные реакции"). Поэтому перед началом лечения препаратом Авастин® необходимо обсудить с пациентками репродуктивного возраста стратегии сохранения фертильности.

Применение в период беременности или кормления груддю

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста во время лечения и в течение 6 месяцев по завершению лечения следует применять надежные методы контрацепции.

Беременность

Нет данных клинических исследований относительно применения препарата Авастин® беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, в том числе возможность возникновения врожденных пороков. Известно, что IgG проникают через плацентный барьер, и Авастин® может подавлять ангиогенез плода. В связи с этим есть подозрения, что Авастин® вызывает серьезные изъяны развития плода при применении беременным. В писляреестрацийний период применения препарата наблюдались случаи аномалий плода у женщин, которые получали лечение бевацизумабом как монотерапию или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами с известным эмбриотоксическим действием(см. раздел "Побочные реакции"). Авастин® противопоказанный при беременности.

Кормление груддю

Неизвестно, или бевацизумаб проникает(екскретуеться) в грудное молоко. Поскольку IgG матери екскретуються с грудным молоком, а Авастин® может нарушать рост и развитие младенца, женщинам следует рекомендовать прекратить кормление груддю в течение терапии препаратом Авастин® и как минимум в течение 6 месяцев по получении последней дозы препарата Авастин®.

Фертильность

Исследования токсичности на животных показали, что при применении повторных доз бевацизумаб может вредно влиять на фертильность у самок. В исследовании ІІІ фазы адъювантного лечения пациентов с раком ободовой кишки у женщин в пременопаузному периоде наблюдалось увеличение частоты возникновения новых случаев угасания функции яичников в группе бевацизумабу в сравнении с контрольной группой. Потом отмены лечения бевацизумабом функция яичников возобновилась в большинстве пациентов. Долговременное влияние лечения бевацизумабом на фертильность неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Авастин® не имеет влияния или имеет незначительное влияние на способность руководить транспортными средствами и работать с другими механизмами. Такие симптомы, как сонливость и синкопе, наблюдались при применении препарата Авастин® (см. раздел "Побочные реакции"). Если пациенты чувствуют симптомы, которые влияют на их зрение, концентрацию или способность реагировать, не следует руководить транспортными средствами и работать с другими механизмами, пока симптомы не минуют.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Авастин® можно проводить только под наблюдением врача, который имеет опыт применения противоопухолевой терапии.

Не рекомендуется снижать дозу бевацизумабу через побочные реакции. При необходимости лечения препаратом Авастин® нужно полностью или временно прекратить(см. раздел "Особенности применения").

Стандартный режим дозирования

Метастатический колоректальный рак

5 мг/кг или 10 мг/кг массы тела 1 раз на 2 недели или 7,5 мг/кг или 15 мг/кг массы тела 1 раз на 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение препаратом Авастин® рекомендуется продолжать к прогрессу основного заболевания или развитию неприемлемой токсичности.

Метастатический рак молочной железы

10 мг/кг массы тела 1 раз на 2 недели или 15 мг/кг массы тела 1 раз на 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение препаратом Авастин® рекомендуется продолжать к прогрессу основного заболевания или развитию неприемлемой токсичности.

Немелкоклеточный рак легких

Первая линия лечения неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легких в комбинации с химиотерапией на основе производных платины

В комбинации с химиотерапией на основе производных платины в течение до 6 курсов лечения со следующим применением препарата Авастин® как монотерапии к появлению признаков прогресса основного заболевания.

7,5 мг/кг 15 ли мг/кг массы тела 1 раз на 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Клиническая польза у пациентов с немелкоклеточным раком легких продемонстрирована при применении обеих доз - 7,5 мг/кг и 15 мг/кг.

Лечение препаратом Авастин® рекомендуется продолжать к прогрессу основного заболевания или развитию неприемлемой токсичности.

Первая линия лечения неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легких из EGFR- активирующими мутациями в комбинации из ерлотинибом

Исследование относительно мутации EGFR следует проводить к началу комбинированного лечения препаратом Авастин® и ерлотинибом. Важно применять валидований и надежный метод с целью избежания ошибочно негативных и хибнопозитивних результатов.

Рекомендованная доза препарата Авастин® при применении в комбинации из ерлотинибом представляет 15 мг/кг массы тела один раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Рекомендовано продолжать комбинированное лечение препаратом Авастин® и ерлотинибом к прогрессу заболевания.

По информации относительно дозирования и способа применения ерлотинибу обращайтесь к инструкции для медицинского применения ерлотинибу.

Распространен но/метастатический нирковоклитинний рак ли

10 мг/кг массы тела 1 раз на 2 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение препаратом Авастин® рекомендуется продолжать к прогрессу основного заболевания или развитию неприемлемой токсичности.

Эпителиальный рак яичников, фаллопиевой трубы и первичный рак брюшины

Первая линия лечения : в комбинации из карбоплатином и паклитакселом в течение до 6 курсов лечения со следующим применением препарата Авастин® как монотерапии к прогрессу основного заболевания или в течение максимально 15 месяцы, или к развитию неприемлемой токсичности, в зависимости от того, которое наступит раньше.

Рекомендованная доза препарата Авастин® представляет 15 мг/кг массы тела 1 раз на 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение рецидива заболевания : Авастин® назначают в комбинации из карбоплатином и гемцитабином в течение от 6 до 10 курсов лечения или в комбинации из карбоплатином и паклитакселом в течение от 6 до 8 курсов лечения со следующим применением препарата Авастин® долгосрочно как монотерапии к прогрессу заболевания. Рекомендованная доза препарата Авастин® представляет 15 мг/кг массы тела 1 раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечения резистентного к действию препаратов платины рецидивирующего заболевания : Авастин® применяют в сочетании с одним из таких препаратов : паклитаксел, топотекан(при применении еженедельно) или пегилеваний липосомальный доксорубицин. Рекомендованная доза препарата Авастин® в таких случаях представляет 10 мг/кг массы тела один раз на 2 недели в виде внутривенной инфузии. Когда Авастин® назначают в комбинации из топотеканом(в дни 1-5 каждые 3 недели), рекомендованная доза препарата представляет 15 мг/кг массы тела один раз на 3 недели в виде внутривенной инфузии. Рекомендованная длительность лечения - к прогрессу заболевания или к развитию неприемлемой токсичности.

Рак шейки матки

Авастин® применяют в комбинации с одним из таких режимов химиотерапии : паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан.

Рекомендованная доза препарата Авастин® представляет 15 мг/кг массы тела, которую вводят один раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение рекомендуется продолжать к прогрессу основного заболевания или развитию неприемлемой токсичности.

Рецидивирующая глиобластома

Рекомендованная доза препарата Авастин® представляет 10 мг/кг массы тела каждые 2 недели в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется продолжать лечение препаратом Авастин® к прогрессу заболевания. Применение дозы 15 мг/кг каждые 3 недели не поддерживается имеющимися данными.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста : больным пожилого возраста коррекция дозы не нужна.

Нарушение функции почек : безопасность и эффективность применения пациентам бевацизумабу с нарушением функции почек не изучались.

Нарушение функции печенки : безопасность и эффективность применения бевацизумабу пациентам с нарушением функции печенки не изучались.

Деть

Безопасность и эффективность применения бевацизумабу детям(в возрасте до 18 лет) не установлены. Имеются даны приведенные в разделах "Побочные реакции" и "Фармакологические свойства", однако они не дают возможности любых рекомендаций относительно дозирования.

Соответствующие данные относительно применения бевацизумабу детям для лечения колоректального рака, рака молочной железы, рака легких, рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, шейки матки и почек, отсутствующие.

Способ введения

Начальную дозу препарата вводят в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии. Если первая инфузия хорошо переносится, то второе введение можно проводить в течение 60 минут. Если инфузия в течение 60 минут хорошо переносится, то все следующие введения можно проводить в течение 30 минут.

Вводить препарат Авастин® внутривенно струйный или болюсно нельзя!

Уменьшение дозы в связи с нежелательными реакциями не рекомендуется. При наличии показаний терапию следует окончательно отменить или временно приостановить(см. раздел "Побочные реакции").

Предостережение относительно применения и введения препарата Авастин®

Авастин® должны готовить к применению медицинские специалисты в асептических условиях для обеспечения стерильности приготовленного раствора.

Авастин® в виде инфузий нельзя вводить или разводить с растворами глюкозы. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций.

Необходимое количество бевацизумабу следует отобрать и развести к необходимому для введения объема 9 мг/мл(0,9%) раствором натрия хлорида для инъекций. Концентрация бевацизумабу в приготовленном растворе должна быть в пределах 1,4-16,5 мг/мл. В большинстве случаев необходимое количество препарата Авастин® можно развести 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций к общему объему 100 мл.

Перед применением раствор необходимо осматривать относительно наличия механических включений и изменения цвета.

Авастин® предназначен только для одноразового приложения, поскольку препарат не содержит консерванту. Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать согласно местным требованиям.

Не наблюдалось несовместимости препарата Авастин® с пакетами из поливинилхлорида или полиолефина, а также с системами для инфузии.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора хранится в течение 48 часов при температуре от 2 до 30 °С в 9 мг/мл(0,9%) растворе натрия хлорида для инъекций. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать сразу. Если препарат не использован сразу, то за время и условия хранения приготовленного раствора отвечает пользователь. Хранить готовый раствор можно в течение не больше 24 часов при температуре от 2 до 8 °С, если разведения проводят в контролируемых и валидованих асептических условиях.

Деть

Безопасность применения препарата Авастин® детям и подросткам не установлена.

Передозировка

При назначении препарата в максимальной дозе 20 мг/кг массы тела внутривенно каждые 2 недели у нескольких пациентов была зарегистрированная мигрень тяжелой степени. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции

Общий профиль безопасности препарата Авастин® базируется на данных применения больше чем 5400 пациентам с разными злокачественными опухолями, которые, в клинических исследованиях, получали лечение преимущественно препаратом Авастин® в комбинации с химиотерапией.

Наиболее серьезными побочными реакциями были: перфорации желудочно-кишечного тракта, кровоизлияние, включая легочные кровотечения/кровохарканья, которые чаще наблюдались у пациентов с немелкоклеточным раком легких, артериальная тромбоэмболия(см. раздел "Особенности применения").

В клинических исследованиях у пациентов, которые получали Авастин®, наиболее часто наблюдались повышения артериального давления, слабость или астения, диарея и боль в животе.

Анализ данных из клинической безопасности свидетельствует, что повышение артериального давления и развитие протеинурии при терапии препаратом Авастин®, вероятно, имеют дозозависимый характер.

Побочные реакции, перечисленные в этом разделе, делятся за частотой на такие категории: очень распространены(≥1/10); распространенные(от ≥ 1/100 к < 1/10); нераспространенные(от ≥ 1/1000 к < 1/100); редко распространены(от ≥ 1/10000 к < 1/1000); очень редко распространены(<1/10000); частота неизвестна(невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе за частотой нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Некоторые из нежелательных реакций являются такими, которые обычно наблюдают в связи с химиотерапией; однако Авастин® может усилить эти реакции при применении в комбинации с химиотерапевтическими препаратами. Примеры нежелательных реакций включают у себя синдром ладонно-подошвенной еритродизестезии в случае применения из пегилеваним липосомальным доксорубицином или капецитабином, периферическую сенсорную нейропатию в случае применения из паклитакселом или оксалиплатином, нарушение со стороны ногтей или аллопецию в случае применения из паклитакселом и паронихий при применении из ерлотинибом.

Ниже приведены побочные реакции, которые ассоциируются с применением препарата Авастин® в комбинации с разными схемами химиотерапии при разных показаниях для применения.

Побочные реакции, зарегистрированные в писляреестрацийний период наблюдения, включены в соответствующие группы. Детальная информация о реакциях, задокументированных в писляреестрацийний период наблюдениях, приведена ниже в соответствующем подразделении.

Побочные реакции за частотой

Ниже перечислены все нежелательные реакции за их частотой, которые были определены как таковые, что имеют причинно-следственную связь с применением препарата Авастин®, который был установлен:

- при сравнении частоты нежелательных реакций, которые отмечали в клинических исследованиях, в группах лечения (разница не меньше 10% сравнительно с контрольной группой для реакций степени 1-5 за NCI - CTCAE (критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений по данным Национального института онкологии США) или не меньше 2% сравнительно с контрольной группой для реакций степени 3-5 за NCI - CTCAE;

- в писляреестрацийних исследованиях безопасности;

- из спонтанных сообщений;

- в эпидемиологических исследованиях/неинтервенционных или обсервацийних исследованиях;

- через оценку отдельных клинических случаев.

Инфекции и инвазия : распространены: сепсис, флегмона, абсцесb, d, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, инфекции мочевыводящих путей; редко распространены: некротизирующий фасциитс.

Со стороны крови и лимфатической системы : очень распространены: фебрильна нейтропения, лейкопения, нейтропеніяb, тромбоцитопения; распространены: анемия, лимфопения.

Со стороны иммунной системы: распространены: гиперчувствительность, инфузионные реакціїa, b, d.

Со стороны обмена веществ и питания : очень распространены: анорексия, гипомагниемия, гипонатриемия; распространены: обезвоживание.

Со стороны нервной системы: очень распространены: периферическая сенсорная нейропатіяb, дизартрия, головная боль, дисгевзия; распространены: нарушение мозгового кровообращения, обморок, сонливость; редко распространены: синдром обратной задней енцефалопатіїa, b, d; очень редко распространены: гипертензивная енцефалопатіяa.

Со стороны органов зрения : очень распространены: расстройства со стороны глаз, повышенное слезотечение.

Со стороны сердца: распространены: застойная сердечная недостатністьb, d, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудов: очень распространены: артериальная гіпертензіяb, d тромбоэмболия(венозная) b, d; распространены: тромбоэмболия(артериальная) b, d, кровотечаb, d, тромбоз глубоких вен; частота неизвестна: почечная тромботична мікроангіопатіяa, b.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень распространены: одышка, ринит, носовое кровотечение, кашель; распространены: легочное кровотечение /кровохарканняb, d, тромбоэмболия легочной артерии, гипоксия, дисфоніяa; частота неизвестна: легочная гіпертензіяa, перфорация носовой перегородкиa.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень распространены: ректальное кровотечение, стоматит, запор, диарея, тошнота, блюет, боль в животе; распространены: перфорация желудочно-кишечного трактуb, d, перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, ректовагинальна норицяd, e, желудочно-кишечные расстройства, прокталгия; частота неизвестна: желудочно-кишечные виразкиa.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей : частота неизвестна: перфорация желчного міхураa, b.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень распространены: осложнение заживления раниb, d, ексфолиативний дерматит, сухость кожи, нарушения расцветки кожи; распространены: синдром ладонно-подошвенной еритродизестезии.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей : очень распространены: артралгия, миалгия; распространены: норицяb, d, мышечная слабость, боль в спине; частота неизвестна: остеонекроз щелепиa, b, остеонекроз с локализацией вне нижней щелепоюa, f.

Со стороны почек и мочевыводящих путей : очень распространены: протеїнуріяb, d.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : очень распространены: недостаточность яєчниківb, c, d; распространены: боль в участке таза.

Врожденные, семейные и генетические расстройства: частота неизвестна: аномалии плодаa, b.

Обследование: очень распространены: снижение массы тела.

Общие нарушения и реакции в месте введения : очень распространены: астения, слабость, гипертермия, боль, воспаление слизистой оболочки; распространены: заторможенность.

Когда в течение клинических исследований фиксировали побочные реакции всех степеней, включительно со степенью 3-5, также фиксировалась наивысшая частота возникновения побочных реакций. Даны не откорректированные относительно разного времени лечения.

aДив. также подразделение "Побочные реакции, зарегистрированные в писляреестрацийний период" ниже.

bТерміни отображают группу явлений, которые описывают медицинское понятие, а не одно только состояние или срок подавляющего использования за MedDRA(Медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности). Эта группа медицинских терминов может иметь одинаковую базовую патофизиологию(например артериальные тромбоэмболические реакции, в том числе нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака и другие артериальные тромбоэмболические реакции).

cНа основе подисследования, которое проводили в рамках NSABP C, - 08(Национальной программы из адъювантной терапии рака молочной железы и толстой кишки) при участии 295 пациентов.

dДив. также подразделение "Отдельные серьезные побочные реакции".

eРектовагінальні норицы являются наиболее распространенными в категории "гастроінтестинально-вагінальні норицы".

fСпостерігали лишь у детей.

Тяжелые побочные реакции за частотой

Тяжелые реакции определяют как нежелательные явления с разницей в частоте не меньше 2% сравнительно с контрольной группой в клинических исследованиях и с тяжестью степени 3-5 за классификацией Национального института рака(NCI - CTCAE). Сюда также включены нежелательные реакции, которые рассматриваются владельцем регистрационного удостоверения как таковые, что является клинически значимыми или тяжелыми. Эти клинически значимые нежелательные реакции были зарегистрированы в клинических исследованиях, но частота реакций степени 3-5 не достигали разницы 2% сравнительно с контрольной группой. Нижеприведены даны также включают у себя клинически значимые нежелательные реакции, которые наблюдали только в период писляреестрацийного применения препарата, потому частота и степени реакций за NCI - CTCAE неизвестны. Следовательно, эти клинически значимые реакции были включены к группе "частота неизвестна".

Инфекции и инвазия : распространены: сепсис, воспаление подкожной клетчатки, абсцесa, b, инфекции, инфекции мочевыводящих путей; частота неизвестна: некротизирующий фасциїтc.

Со стороны крови и лимфатической системы : очень распространены: фебрильна нейтропения, лейкопения, нейтропеніяa, тромбоцитопения; распространены: анемия, лимфопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна: повышенная чувствительность, инфузионные реакціїa, b, c.

Со стороны обмена веществ и питания : распространены: обезвоживание, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: очень распространены: периферическая сенсорная нейропатіяa; распространены: нарушение мозгового кровообращения, обморок, сонливость, головная боль; частота неизвестна: синдром обратной задней енцефалопатіїa, b, c, гипертензивная енцефалопатіяc.

Со стороны сердца: распространены: застойная сердечная недостатністьa, b, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудов: очень распространены: гіпертензіяa, b; распространены: тромбоэмболия(артериальная) a, b, кровотечаa, b, тромбоэмболия(венозная) a, b, тромбоз глубоких вен; частота неизвестна: почечная тромботична мікроангіопатіяb, c.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : распространены: легочное кровотечение/кровохарканняa, b, тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение из носа, одышка, гипоксия; частота неизвестна: легочная гіпертензіяc, перфорация носовой перегородкиc.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень распространены: диарея, тошнота, блюет, боль в животе; распространены: перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, ректовагинальна норицяc, d, желудочно-кишечные расстройства, стоматит, прокталгия; частота неизвестна: перфорация желудочно-кишечного трактуa, b, желудочно-кишечные виразкиc, ректальные кровотечения.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей : частота неизвестна: перфорация желчного міхураb, c.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : распространены: осложнение заживления раниa, b, синдром ладонно-подошвенной еритродизестезии.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей : распространены: норицяa, b, миалгия, артралгия, мышечная слабость, боль в спине; частота неизвестна: остеонекроз щелепиb, c.

Со стороны почек и мочевыводящих путей : распространены: протеїнуріяa, b.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : распространены: боль в участке таза; частота неизвестна: недостаточность яєчниківa, b.

Врожденные, семейные и генетические расстройства: частота неизвестна: аномалии плодаa, с.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата : очень распространены: астения, слабость; распространены: боль, заторможенность, воспаление слизистой оболочки.

aТерміни отображают группу явлений, которые описывают медицинское понятие, а не одно только состояние или срок подавляющего использования за MedDRA(Медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности). Эта группа медицинских терминов может иметь одинаковую базовую патофизиологию(например артериальные тромбоэмболические реакции, которые включают у себя нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные тромбоэмболические реакции).

bДив. также подразделение "Отдельные серьезные побочные реакции".

cДив. также подразделение "Побочные реакции, зарегистрированные в писляреестрацийний период".

d Ректовагінальні норицы являются наиболее распространенными норицами в категории "гастроінтестинально-вагінальні норицы".

Отдельные серьезные побочные реакции

Норицы желудочно-кишечного тракта(см. раздел "Особенности применения")

Лечение препаратом Авастин® ассоциировалось с тяжелыми случаями перфорации желудочно-кишечного тракта.

В клинических исследованиях перфорации желудочно-кишечного тракта наблюдались меньше чем у 1% пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легких, приблизительно у 1,3% пациентов с метастатическим раком молочной железы, приблизительно у 2,0% пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком или пациентов с раком яичников, которые получали лечение первой линии, и приблизительно у 2,7% пациентов с метастатическим колоректальным раком(включая гастроинтестинальну норицу и абсцесс). В ходе клинического исследования при участии пациентов из персистуючим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи перфораций желудочно-кишечного тракта(всех степеней) были зарегистрированы в 3,2 % пациентов, то есть у всех пациентов, которые имели в анамнезе предыдущее облучение в участке таза.

Возникновение этих явлений варьировало от признаков свободного газа при рентгенографии брюшной полости, который исчезал без лечения, к перфорации кишечнику с летальным абсцессом брюшной полости. В некоторых случаях наблюдалось внутрибрюшное воспаление, которое возникало в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулиту или колита, ассоциируемого с химиотерапией.

Летальными были приблизительно треть серьезных перфораций желудочно-кишечного тракта, то есть в 0,2-1 % всех пациентов, которые получали Авастин®.

В клинических исследованиях применения препарата Авастин® случаи желудочно-кишечной норицы(всех степеней) были зарегистрированы с частотой до 2 % у пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком яичников; с меньшей частотой наблюдалось у пациентов с другими типами рака.

Гастроінтестинально-вагінальні норицы в исследовании GOG - 0240

В исследовании при участии пациентов из персистуючим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки частота возникновения гастроінтестинально-вагінальних нориц представляла 8,3 % у пациентов, которые получали лечение препаратом Авастин®, и 0,9 % у пациентов контрольной группы, то есть у всех пациентов, которые имели в анамнезе предыдущее облучение в участке таза. Частота возникновения гастроінтестинально-вагінальних нориц в группе, которая получала Авастин® + химиотерапию, была выше у пациентов с рецидивом в участке предыдущего облучения(16,7 %) сравнительно с пациентами, в которых рецидив наблюдался за пределами участка предыдущего облучения(3,6 %). Соответствующие частоты в контрольной группе пациентов, которые получали лишь химиотерапию, представляли 1,1 % сравнительно с 0,8 %. Пациенты, в которых развились гастроінтестинально-вагінальні норицы, могут также мать кишечную непроходимость и нуждаются хирургического вмешательства наряду с выведением стом.

Норицы, не связанные с желудочно-кишечным трактом(см. раздел "Особенности применения")

Лечение препаратом Авастин® было связано с серьезными случаями образования нориц, включая летальные.

В ходе клинического исследования при участии пациентов из персистуючим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки в 1,8 % пациентов, которые получали лечение препаратом Авастин®, и в 1,4 % пациентов контрольной группы сообщалось о норицы влагалища, мочевого пузыря или женских половых путей, не связаны с желудочно-кишечным трактом.

Нечасто(от ≥ 0,1% к < 1%) сообщалось о норицы, при которых в процесс привлекались другие участки тела(например бронхоплевральные норицы и норицы желчевыводящих путей), во время применения при разных показаниях. Об образовании нориц также сообщалось в писляреестрацийний период.

О норицы сообщали в разное время в течение лечения: как через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала лечения препаратом Авастин®, большинство реакций возникало в течение первых 6 месяцы терапии.

Заживление ран(см. раздел "Особенности применения")

Поскольку Авастин® может негативно влиять на заживление ран, пациентов, которым проводилось большое оперативное вмешательство в течение последних 28 дни, было исключено из клинических исследований ІІІ фазы.

В клинических исследованиях метастатического колоректального рака не наблюдалось увеличения риска послеоперационных кровотечений или нарушений заживления ран у пациентов, которым проводилось большое оперативное вмешательство в течение последних 28-60 дни к началу лечения препаратом Авастин®. Увеличение частоты послеоперационных кровотечений или осложнения заживления ран в течение 60 дней после большого оперативного вмешательства наблюдалось, если пациенты получали лечение препаратом Авастин® во время хирургического вмешательства. Частота указанных серьезных побочных явлений варьировала между 10%(4 из 40 пациентов) и 20%(3 из 15 пациентов).

Сообщалось о серьезных осложнениях заживления ран, включая анастомотические осложнения, некоторые из них имели летальные последствия.

В исследованиях местно рецидивирующего и метастатического рака молочной железы осложнения 3-5 степени, связанные с заживлением раны, наблюдались у 1,1% пациентов, которые получали Авастин®, в сравнении из 0,9% больных контрольных групп.

В клинических исследованиях рака яичников осложнения 3-5 степени, связанные с заживлением раны, наблюдались у 1,2% пациентов в группе лечения бевацизумабом в сравнении из 0,1% в контрольной группе.

Артериальная гипертензия(см. раздел "Особенности применения")

В клинических исследованиях, за исключением исследования JO25567, общая частота артериальной гипертензии(всех степеней) достигала 42,1% в группах лечения по схемам, которые содержали Авастин®, в сравнении из 14% в контрольных группах. Общая частота артериальной гипертензии 3 и 4 степени NCI - CTC(критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений по данным Национального института онкологии США) у пациентов, которые получали Авастин®, варьировала от 0,4 к 17,9%. Артериальная гипертензия 4 степени(гипертензивный криз) наблюдалась в почти 1% пациентов, которые получали Авастин® и химиотерапию, сравнительно с 0,2% пациентов, которые получали лишь химиотерапию.

В исследовании JO25567 артериальная гипертензия всех степеней наблюдалась у 77,3% пациентов, которые получали Авастин® в комбинации из ерлотинибом как первую линию лечения неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легких из EGFR- активирующими мутациями, в сравнении из 14,3% пациентов, которые получали лишь ерлотиниб. Артериальная гипертензия 3 степени наблюдалась у 60% пациентов, которые получали Авастин® в комбинации из ерлотинибом, в сравнении из 11,7% пациентов, которые получали лишь ерлотиниб. Артериальная гипертензия 4 или 5 степени не наблюдалась.

В целом артериальная гипертензия адекватно контролировалась с помощью пероральных антигипертензивных средств, таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики и блокаторы кальциевых каналов. Артериальная гипертензия редко приводила к отмене лечения препаратом Авастин® или госпитализации.

Очень редко сообщалось о случаях гипертензивной энцефалопатии, некоторые из них были летальными. Риск возникновения артериальной гипертензии, ассоциируемой с применением препарата Авастин®, не коррелировал с начальными характеристиками пациентов, основным заболеванием или сопутствующей терапией.

Синдром обратной задней энцефалопатии(см. раздел "Особенности применения")

У пациентов, которые получали Авастин®, редко наблюдались симптомы синдрома обратной задней энцефалопатии. Синдром обратной задней энцефалопатии является неврологической патологией, которая редко встречается и проявляется такими симптомами, : судороги, головная боль, нарушение психического состояния, нарушения зрения, корковая слепота, что могут сопровождаться или не сопровождаться гипертензией. Клинические проявления синдрома обратной задней энцефалопатии часто являются неспецифическими, потому подтвердить этот диагноз можно с помощью методов визуализации головного мозга, при этом преимущество предоставляется магнитно-резонансной томографии.

В случае развития синдрома обратной задней энцефалопатии рекомендуется раннее распознавание и быстрое лечение специфических симптомов, включая контроль артериальной гипертензии(при наличии тяжелой неконтролируемой гипертензии), и прекращение терапии препаратом Авастин®. Симптомы обычно исчезают или уменьшаются в течение ближайших дней после прекращения лечения, хотя у некоторых пациентов могут наблюдаться некоторые неврологические последствия. Безопасность повторного назначения препарата Авастин® пациентам с синдромом обратной задней энцефалопатии в анамнезе неизвестна.

В клинических исследованиях зарегистрированы 8 случаи синдрома обратной задней энцефалопатии. В двух из восьми случаев не было получено рентгенологического подтверждения методом магнитно-резонансной томографии.

Протеинурия(см. раздел "Особенности применения")

В клинических исследованиях о протеинурии сообщалось у 0,7-54,7% пациентов, которые получали Авастин®.

За степенью тяжести протеинурия варьировала от клинически бессимптомного транзиторного выявления следов белка в моче к нефротичного синдрому, при этом в большинстве случаев сообщалось о протеинурии 1 степени. Протеинурия 3 степени наблюдалась у 8,1% пациентов. Протеинурия 4 степени(нефротичний синдром) наблюдалась у 1,4% пациентов, которые получали лечение. К началу терапии препаратом Авастин® рекомендуется проводить анализ мочи относительно выявления протеинурии. В большинстве клинических исследований уровень белка в моче ≥ 2 г/24 часы приводил к отмене терапии препаратом Авастин® к снижению белка в моче до уровня <2 г/24 часы.

Кровотечения(см. раздел "Особенности применения")

В клинических исследованиях общая частота возникновения кровотечений 3-5 степени за классификацией Национального института рака(NCI - CTC) при приеме препарата Авастин® за всеми показаниями представляла 0,4-6,9% в сравнении из 4,5% пациентов в контрольной группе получения химиотерапии.

В ходе клинического исследования при участии пациентов из персистуючим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи кровотечения

3-5 степени были зарегистрированы в 8,3 % пациентов, которые получали лечение препаратом Авастин® в комбинации из паклитакселом и топотеканом, в сравнении из 4,6 % пациентов, которые получали лечение паклитакселом и топотеканом.

Чаще всего кровотечения, которые наблюдались в клинических исследованиях, были связаны с опухолью или были небольшими слизисто-кожными(например носовое кровотечение).

Кровотечения, ассоциируемые с опухолью(см. раздел "Особенности применения")

Значительные или массивные легочные кровотечения/кровохарканья в исследованиях наблюдались преимущественно у пациентов с немелкоклеточным раком легких. Возможными факторами риска легочных кровотечений/кровохарканий является плоскоклеточная гистология клеток, лечения протиревматичними/противовоспалительными препаратами, антикоагулянтами, предыдущая лучевая терапия, терапия препаратом Авастин®, атеросклероз в анамнезе, центральное расположение опухоли, образования каверны опухолей к или во время лечения. При этом статистически достоверная связь с кровотечением при применении препарата Авастин® доказана лишь при плоскоклеточной гистологии клеток. Пациенты с немелкоклеточным раком легкие с известной подавляющей плоскоклеточной гистологической картиной или смешанным клеточным типом с преимущественно плоскоклеточной гистологической картиной были исключены из следующих исследований ІІІ фазы, тогда как пациенты с неизвестной гистологической картиной опухоли были включены в исследование.

У пациентов с немелкоклеточным раком легких, за исключением преимущественно плоскоклеточной гистологической картины, явления всех степеней тяжести наблюдались с частотой к 9,3% при лечении препаратом Авастин® в комбинации с химиотерапией, сравнительно с 5% больных, которые получали лишь химиотерапию. Явления 3-5 степени наблюдались в 2,3% больных, которые получали препарат Авастин® в комбинации с химиотерапией, сравнительно с <1% больных, которые получали лишь химиотерапию. Значительные или массивные легочные кровотечения/кровохарканья могут возникать внезапно, и до две трети серьезных легочных кровотечений были летальными.

У пациентов с колоректальным раком регистрировались кровотечения желудочно-кишечного тракта, связанные с опухолью, в том числе ректальные кровотечения и мелена.

Ассоциируемые с опухолью кровотечения редко наблюдались при других типах опухолей и их локализации и включали кровотечения в ЦНС у пациентов с метастазами в ЦНС(см. раздел "Особенности применения").

Частота кровотечений в ЦНС у пациентов с нелечеными метастазами в ЦНС, которые получали бевацизумаб, проспективно не изучалась в рандомизированных клинических исследованиях. В исследовательском ретроспективном анализе данных 13 завершенных рандомизированных исследований при участии пациентов с разными типами опухолей в 3 с 91(3,3%) больного с метастазами в головной мозг развились кровотечения в ЦНС(все 4 степени) при лечении бевацизумабом сравнительно с 1 случаем(5 степени) среди 96 пациентов(1%), которые не получали бевацизумаб. В двух следующих исследованиях при участии пациентов с лечеными метастазами в головной мозг(приблизительно 800 пациенты) было поставлено в известность об одном случае кровотечения в ЦНС

2 степени тяжести среди 83 лиц, которые получали бевацизумаб(1,2%), по данным промежуточного анализа безопасности.

Во всех клинических исследованиях препарата Авастин® кровотечения слизистых оболочек и кожи наблюдались в почти 50% больных, которые получали Авастин®. Чаще наблюдались носовые кровотечения 1 степени за NCI - CTC длительностью менее 5 хв, которые прекращались без медицинского вмешательства и не нуждались изменения режима лечения препаратом Авастин®. Даны из клинической безопасности свидетельствуют, что частота незначительных кровотечений слизистых оболочек и кожи(например носовых кровотечений) может зависеть от дозы.

Также менее частыми были незначительные кровотечения кожи и слизистых оболочек другой локализации, такие как кровотечения десен или влагалищные кровотечения.

Тромбоэмболия(см. раздел "Особенности применения")

Артериальная тромбоэмболия

Увеличение частоты возникновения артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку, инфаркт миокарда и тому подобное, наблюдалось у пациентов, которые получали Авастин® при разных показаниях.

В клинических исследованиях общая частота артериальных тромбоэмболических реакций варьировала от 3,8% в группах лечения, которое включало Авастин®, в 2,1% в контрольных группах химиотерапии. Летальные последствия наблюдались у 0,8% пациентов, которые получали Авастин® в комбинации с химиотерапией, поривно из 0,5% больных, которые получали лишь химиотерапию. Инсульт(включая транзиторную ишемическую атаку) был зарегистрирован у 2,7% пациентов, которые получали лечение препаратом Авастин®, сравнительно с 0,5% больных, которые получали только химиотерапию, об инфаркте миокарда сообщалось у 1,4% пациентов, которые получали Авастин® в комбинации с химиотерапией, сравнительно с 0,7% пациентов, которые получали только химиотерапию.

В одно клиническое исследование оценки препарата Авастин® в комбинации из 5-фторурацилом/

фоллиевой кислотой(AVF2192g) были включенные пациенты с метастатическим колоректальным раком, которые не были кандидатами для лечения иринотеканом. В этом исследовании артериальная тромбоэмболия наблюдалась у 11%(в 11 с 100) пациентов сравнительно с 5,8%(в 6 с 104) пациентов в контрольной группе химиотерапии.

Венозная тромбоэмболия

Частота венозной тромбоэмболии в клинических исследованиях была сравнимой у пациентов, которые получали лечение препаратом Авастин® в комбинации с химиотерапией и пациентов контрольной группы, которые получали лишь химиотерапию. Венозная тромбоэмболия включает легочную эмболию, тромбоз глубоких вен и тромбофлебит.

В клинических исследованиях разных показаний для применения общая частота венозных тромбоэмболий варьировала от 2,8 к 17,3% в группе лечения, которая включала Авастин®, сравнительно с 3,2-15,6% в контрольных группах.

Венозные тромбоэмболии 3-5 степени были зарегистрированы у 7,8% пациентов, которые получали химиотерапию + бевацизумаб, сравнительно с 4,9% больных, которые получали лишь химиотерапию(за всеми показаниями, за исключением персистуючего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки).

В ходе клинического исследования при участии пациентов из персистуючим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки явления венозной тромбоэмболии 3-5 степени были зарегистрированы в почти 15,6 % пациентов, которые получали лечение препаратом Авастин® в комбинации из паклитакселом и цисплатином, в сравнении из 7,0 % пациентов, которые получали лечение паклитакселом и цисплатином.

У пациентов, в которых возникали венозные тромбоэмболии, возможное повышен риску рецидива при лечении препаратом Авастин® и химиотерапией сравнительно с такими при применении лишь химиотерапии.

Застойная сердечная недостаточность

Доныне в клинических исследованиях застойная сердечная недостаточность возникала при применении препарата Авастин® за всеми показаниями при рака, но в основном при метастатическом раку молочной железы. В четырех исследованиях ІІІ фазы(AVF2119g, E2100, B017708 и AVF3694g) у пациентов с метастатическим раком молочной железы застойная сердечная недостаточность 3 степени или выше наблюдалась у 3,5% пациентов, которые получали Авастин® в комбинации с химиотерапией, в сравнении из 0,9% в контрольных группах. У пациентов-участников исследования AVF3694g, которые получали антрациклини одновременно с бевацизумабом, частота возникновения застойной сердечной недостаточности 3 степени или выше в группах получения бевацизумабу и контрольных группах была сравнимой с такой в других исследованиях метастатического рака молочной железы : 2,9% в группе антрациклин + бевацизумаб и 0% пациентов в группе антрациклин + плацебо. Кроме того, в исследовании AVF3694g частота возникновения застойной сердечной недостаточности всех степеней тяжести была подобной в группах лечения по схеме антрациклин + Авастин® (6,2%) и антрациклин + плацебо(6,0%).

В большинстве пациентов, в которых развилась застойная сердечная недостаточность в ходе исследования метастатического рака молочной железы, наблюдалось улучшение симптомов и/функции ли левого желудочка после соответствующего медикаментозного лечения.

Из большинства клинических исследований препарата Авастин® пациенты с существующей застойной сердечной недостаточностью ІІ- ІV классу за Нью-йоркской кардиологической ассоциацией были исключены. Таким образом, нет информации относительно риска застойной сердечной недостаточности у этих пациентов.

Предыдущая терапия антрациклинами но/предыдущая лучевая терапия ли на участок грудной клетки могут быть возможными факторами риска развития застойной сердечной недостаточности.

Повышение частоты возникновения застойной сердечной недостаточности наблюдалось в клинических исследованиях пациентов с диффузной В-великоклітинною лимфомой, которые получали бевацизумаб с кумулятивной дозой доксорубицину, которая превышала 300 мг/м2. В этом клиническом исследовании ІІІ фазы сравнивался ритуксимаб/циклофосфамід/доксорубіцин/

винкристин/преднизолон(R - CHOP) + бевацизумаб и R - CHOP без бевацизумабу. Частота возникновения застойной сердечной недостаточности в обеих группах была выше, чем раньше наблюдалась при терапии доксорубицином, при этом частота возникновения застойной сердечной недостаточности была выше в группе R - CHOP + бевацизумаб. Эти результаты свидетельствуют, что за пациентами, которые получают кумулятивную дозу доксорубицину свыше 300 мг/м2 в комбинации из бевацизумабом, следует тщательным образом наблюдать и проводить соответствующее обследование сердца.

Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции(см. разделы "Особенности применения", "Побочные реакции, зарегистрированные в писляреестрацийний период")

В некоторых клинических исследованиях о возникновении анафилактических реакций и реакций анафилактического типа сообщалось чаще у пациентов, которые получали Авастин® в комбинации с химиотерапией, в сравнении с пациентами, которые получали лишь химиотерапию. Частота возникновения этих реакций в некоторых клинических исследованиях является распространенной(к 5% пациентам, которые получали бевацизумаб).

Инфекции

В ходе клинического исследования при участии пациентов из персистуючим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи инфекций 3-5 степени были зарегистрированы у 24% пациентов, которые получали лечение препаратом Авастин® в комбинации из паклитакселом и топотеканом, в сравнении из 13 % пациентов, которые получали лечение паклитакселом и топотеканом.

Угасание функции яичников/фертильность(см. разделы "Особенности применения" и "Применения в период беременности или кормления груддю")

В исследовании ІІІ фазы NSABP C - 08 применение препарата Авастин® в адъювантном лечении пациентов с раком ободовой кишки частота возникновения новых случаев угасания функции яичников, которые определялись как аменорея в течение 3 месяцев или больше, уровень фоликулостимулюючего гормона ≥30 мМО/мл и негативные результаты теста на беременность с помощью определения β-людского хорионичного гонадотропина, изучалась в 295 женщин в пременопаузи. О новых случаях угасания функции яичников сообщалось у 2,6% пациентов в группе mFOLFOX - 6 в сравнении из 39% пациентов в группе mFOLFOX - 6 + бевацизумаб. Потом отмены лечения бевацизумабом функция яичников возобновилась у 86,2% женщин. Долговременное влияние лечения бевацизумабом на фертильность неизвестно.

Нарушение со стороны лабораторных показателей

Уменьшение количеству нейтрофилов, лейкоцитов и наличие белка в моче может ассоциироваться с лечением препаратом Авастин®.

В клинических исследованиях нижеозначенные отклонения лабораторных показателей 3 и 4 степени(NCI - CTCAE v.3) наблюдалось с разницей по меньшей мере 2% у больных, которые получали лечение препаратом Авастин®, сравнительно с больными контрольных групп, : гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, снижение числа лейкоцитов, увеличения международного нормализованного соотношения(МЧС).

Клинические исследования продемонстрировали связанное с применением препарата Авастин® транзиторное повышение уровня креатинина в сыворотке крови(в 1,5-1,9 раза выше начального уровня), как из так и без протеинурии. Такое повышение не ассоциировалось с высшей частотой клинических проявлений нарушения функции почек у пациентов, которые получали лечение препаратом Авастин®.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В рандомизированных клинических исследованиях век пациента свыше 65 лет ассоциировался с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии, включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда. У пациентов возрастом свыше 65 лет также с высшей частотой наблюдались лейкопения 3-4 степени и тромбоцитопения, а также нейтропения(всех степеней тяжести), диарея, тошнота, головная боль и слабость в сравнении с пациентами возрастом <65 годы, которые получали лечение препаратом Авастин® (см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции"). В одном клиническом исследовании частота возникновения артериальной гипертензии ≥3 степени тяжести была вдвое выше у пациентов возрастом свыше 65 лет, чем у пациентов возрастом <65 годы. В исследовании при участии пациентов с рецидивирующим раком яичников, резистентным к действию препаратов платины, также были зарегистрированы случаи аллопеции, воспаления слизистых оболочек, периферической сенсорной нейропатии, протеинурии и артериальной гипертензии, которые наблюдались с частотой, по крайней мере на 5% более высокой в группе лечения бевацизумабом с химиотерапией пациентов возрастом ≥ 65 годы, которые получали бевацизумаб, сравнительно с пациентами возрастом < 65 годы, которые получали бевацизумаб.

Частота развития других побочных реакций, в том числе перфорации желудочно-кишечного тракта, осложнения заживления ран, протеинурии, застойной сердечной недостаточности и кровотечения, у пациентов пожилого возраста(свыше 65 лет), которые получали Авастин®, была сравнимой с такой у пациентов возрастом ≤65 годы.

Деть

Безопасность применения препарата Авастин® детям и подросткам не установлена. Авастин® не одобрен для применения пациентам в возрасте до 18 лет. Опубликованы данные о том, что у пациентов в возрасте до 18 лет, которые получали лечение препаратом Авастин®, наблюдали случаи остеонекроза с локализацией вне нижней челюсти.

Побочные реакции, зарегистрированные в писляреестрацийний период

Инфекции и инвазия : редко распространены - некротизирующий фасциит, обычно вторичный к осложнению заживления ран, желудочно-кишечной перфорации и образования норицы(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции(частота неизвестна) с возможными сопутствующими проявлениями: одышка/затрудненное дыхание, припливи/почервоніння/висипання, артериальная гипотензия или артериальная гипертензия, десатурация кислорода, боль в грудной клетке, озноб, тошнота/блюющего(см. раздел "Особенности применения").

Неврологические расстройства: очень редко распространены - гипертензивная энцефалопатия(см. раздел "Особенности применения"); редко распространены - синдром обратной задней энцефалопатии(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны сосудов: почечная тромботична микроангиопатия, которая может клинически проявляться протеинурией(частота возникновения неизвестна) из или без сопутствующего применения сунитинибу(см. разделы "Особенности применения", "Побочные реакции").

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : распространены - дисфония; частота неизвестна: перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия.

Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна - перфорация желчного пузыря.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна - язва желудочно-кишечного тракта.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : о случаях остеонекроза челюстных костей сообщалось у пациентов, которые получали лечение препаратом Авастин®. Большинство таких случаев наблюдались у пациентов с известными факторами риска возникновения остеонекроза челюстных костей, в частности у пациентов, которые получали бисфосфонати та/або имели патологию десен в анамнезе и нуждались инвазивного стоматологического вмешательства(см. раздел "Особенности применения"). Случаи остеонекроза с локализацией вне нижней челюсти наблюдали у детей, которые получали лечение препаратом Авастин®.

Врождены, наследству и генетические расстройства: наблюдались случаи патологий плода у женщин, которые получали лечение бевацизумабом как монотерапию или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами с известным эмбриотоксическим действием(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 оС в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. При разведении бевацизумабу 5% раствором глюкозы наблюдался профиль деградации препарата Авастин®, зависимый от концентрации.

Не наблюдалось несовместимости препарата Авастин® с пакетами из поливинилхлорида или полиолефина, а также с системами для инфузии.

Упаковка

По 100 мг/4 мл или 400 мг/16 мл в флаконе. 1 флакон в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

4303, Кайсераугст, Швейцария

Другие медикаменты этого же производителя

БОНВИВА® — UA/5164/02/01

Форма: раствор для инъекций по 3 мг/3 мл, по 3 мл раствора в предварительно наполненном шприце; по 1 предварительно наполненному шприцу в комплекте с 1 стерильной иглой для инъекций помещенной в пластмассовый контейнер в картонной коробке

БОНДРОНАТ® — UA/5557/01/01

Форма: концентрат для раствора для инфузий, 6 мг/6 мл по 6 мл концетрату в флаконе из стекла; по 1 флакону в картонной коробке

КОТЕЛЛИК® — UA/15199/01/01

Форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 20 мг по 21 таблетке в блистере; по 3 блистеры в картонной коробке

МАБТЕРА® — UA/14231/02/01

Форма: концентрат для раствора для инфузий, 100 мг/10 мл по 10 мл в флаконе; по 2 флаконы в картонной коробке; по 50 мл в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке

МАБТЕРА® — UA/14231/01/02

Форма: раствор для инъекций по 1600 мг/13,4 мл; по 13,4 мл в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке